A Parkinson-kór egy neurodegeneratív betegség, vagyis az idegrendszer elemeinek pusztulásával jár. Ez a második leggyakoribb ilyen kór, kb. 7 millió embert érint világszerte. A tünetek fokozatosan alakulnak ki, a legjellemzőbbek a mozgatórendszert érintik: remegés, merevség, meglassultság és a járás nehézségei. A diagnózis ma is ezen tünetek alapján történik, noha feltehető, hogy ezek megjelenése előtt már évtizedekkel megindulnak a betegségi folyamatok. Ha ebben az időszakban már elkezdhetnék a kezelést, valószínűleg sokkal jobb kilátásaik lennének a betegeknek. Éppen ezért lenne fontos találni egy biomarkert, vagyis egy mérhető indikátort, ami egyértelművé teszi, hogy a Parkinson-kórhoz köthető folyamatok beindultak. Egy új tanulmány szerint egy membránfehérje vérben mérhető koncentrációja talán előrejelezhetné a Parkinson-kór elfajulását.
A Parkinson-kór világszerte kb. 7-10 millió embert érint. A betegség legjellemzőbb tünetei a remegés, merevség, meglassultság és a járási problémák, az előrehaladottabb esetekben általában már mentális zavarok is jelentkeznek (emlékezeti, érzelmi, motivációs és alvási problémák). A tünetek egy része magyarázható egy középagyi sejtcsoport (fekete anyag – substantia nigra) dopaminerg idegsejtjeinek pusztulásával. Ezek a neuronok dopamint szabadítanak fel ingerületátvivőként, erre utal az elnevezésük. A szövettani metszeteken a substantia nigra megmaradt idegsejtjeiben Lewy-testek láthatók. A Lewy-testek mikroszkopikus, az idegsejtekben megfigyelhető képződmények, melyekre először Fritz Heinrich Lewy figyelt fel a XX. század elején. A század végére az is világossá vált, hogy kulcsszerepet játszanak a Parkinson-kórban. Ezek tulajdonképpen főleg az alfa-szinuklein abnormálisan feltekeredett példányai által alkotott fibrillumokból álló szemcsék, amelyek valószínűleg fizikailag akadályozzák a neuronok normális működését, ezzel okozva pusztulásukat.
A Parkinson-kór diagnózisa a tünetek kiteljesedésekor történik, ekkor viszont a középagyi dopaminerg idegsejtek többsége már elpusztult, ezt a folyamatot pedig nem lehet visszafordítani. Egyes becslések szerint mire elérkezik ez a szakasz, már 20 éve zajlanak a betegségi folyamatok. A különféle kezelésekkel ideiglenesen enyhíthetők a tünetek, de ezzel tulajdonképpen csak kitolják a Parkinson-kór elhatalmasodását. Éppen ezért lenne különösen hasznos lenne egy olyan biomarker felfedezése, ami a tünetek kiteljesedése előtt megbízhatóan jelzi a problémát, hogy meg lehessen próbálkozni a megelőzéssel.
Biomarker
A biomarker egy mérhető indikátor, amely valamilyen betegség meglétét vagy súlyosságát jelzi. Bármi lehet biomarker, ami alkalmas egy élőlény fiziológiai állapotának meghatározására. A WHO definíciója szerint a biomarker lehet kémiai, fizikai vagy biológiai, a kimutatásához szükséges mérés pedig funkcionális, fiziológiai, biokémiai, sejtes vagy molekuláris. Biomarker lehet például egy antitest, amelynek a megléte egy fertőzésre utal, de biomarker a testhőmérséklet is, amely lázat jelez. A biomarkerek azért hasznosak, mert egyértelművé teszik egy bizonyos betegség meglétét és súlyosságát és segítik a leghatékonyabb kezelési mód meghatározását.
Egy membránfehérje szerepe a Parkinson-kórban
A Parkinson-kórt okozó folyamatok egyelőre nem teljesen feltártak, ám ismert néhány genetikai rizikófaktor, melyek fontos kutatási irányokat definiálnak. Nem meglepő módon az alfa szinuklein génjének bizonyos változatai fokozzák a Parkinson-kór kialakulásának valószínűségét, feltehetőleg azért, mert ezek a változatok valamiképp elősegítik a korábban említett fibrillumok kialakulását. Érdekes módon egy másik fehérje génjének bizonyos változatai is gyakoribban a Parkinson-kóros személyeknél, ám ennek funkciója egyelőre ismeretlen. A fehérjét a kacifántos glikoprotein nem-metasztatikus melanóma protein B (glycoprotein nonmetastatic melanoma protein B – GPNMB) névvel illették. Ennek az az oka, hogy amikor 1995-ben elsőként leírták ezt a fehérjét, úgy találták, hogy a metasztázisra nem hajlamos melanóma tumorsejtekben fejeződik ki nagy mennyiségben. A fehérje egyébként egy glikoprotein, vagyis szénhidrát részletekkel is rendelkezik és transzmembrán fehérje, vagyis átível a sejtmembránon. A sejten kívüli részt különböző enzimek képesek hasítani, ez pedig jelátviteli folyamatokat indít be a sejten belül. A fehérje pontos szerepe egyelőre nem tisztázott, de úgy tűnik hatása van az áttétek képzésére és a gyulladási folyamatokra is.
Gaucher-kór
A betegséget 1882-ben írta le egy francia bőrgyógyász, Philippe Gaucher, bár ő még rákos megbetegedésnek gondolta, mivel az egyik fő tünet a lép megnagyobbodása volt. Azóta kiderült, hogy egy lizoszomális enzim alulműködése okozza a problémát, aminek eredményeképp egy lipid felgyülemlik bizonyos szervekben (lép, máj, vese, tüdő, agy, csontvelő). Ezen szervekben lévő sejtek így működésképtelenné válnak, ami a szervek leállásához, súlyos neurológiai tünetekhez és vérszegénységhez vezet. A betegsége bizonyos formái kezelhetők a működésképtelen enzim pótlásával, am vannak olyan esetek is, amikor már kétéves kor környékén halálhoz vezet.
A GNMPB fehérjét 2016-ban összefüggésbe hozták a Gaucher-kórral is. Ez egy genetikai rendellenesség, amely az egyik sejtszervecske, a lizoszóma működését akadályozza. A lizoszómák minden sejtben megtalálhatók, a felesleges anyagok lebontásában van szerepük. Érdekes módon a Gaucher-kórt okozó enzim génjének bizonyos változatai a Parkinson-kórnak is rizikófaktorai. Elképzelhető, hogy emiatt a lizoszómák nem működnek megfelelően és ezért halmozódik fel az alfa-szinuklein a neuronokban. Mi köze mindehhez a GPNMB-nek? A Parkinson-kór betegségi folyamataiban fontos szerepe van a gyulladásnak. A felhalmozódó fibrillumok hatására beindulhat a gyulladás, az immunsejtek elkezdik elpusztítani a sérült sejteket. Úgy tűnik, hogy a GPNMB elnyomja a gyulladást, ezért lehetséges, hogy a rosszul működő változatai elősegítik a Parkinson-kór kialakulását.
A membránfehérje biomarker lehet?
Egy amerikai kutatócsoport ezeket az ismereteket alapul véve sejttenyészetekben vizsgálta a GPNMB membránfehérje és az alfa-szinuklein kapcsolatát. A sejttenyészeteket olyan őssejtekből hozták létre, melyek a GPNMB génjének egy működésképtelen változatát hordozták. Azt találták, hogy a sejttenyészetek neuronjaiban a normálishoz képest jóval kevesebb alfa-szinukleint tartalmaztak a szinapszisok. Ebből arra következtettek a kutatók, hogy a GPNMB-nek szerepe van az alfa-szinuklein sejtekbe juttatásában. Az alfa-szinuklein a neurotranszmitterek ürítésekor juthat ki a neuronokból, a visszavétele után pedig valószínűleg a lizoszómák bontják alkotóelemeire. Elképzelhető, hogy azok a változatok, melyek a Parkinson-kór rizikófaktorai, talán túl hatékonyan végzik ezt a feladatot és ez vezet az alfa-szinuklein felhalmozódásához a sejtekben.
A kutatók ezután majdnem 800 frissen diagnosztizált Parkinson-kóros beteg agy-gerincvelői folyadékát és vérplazmáját hasonlították össze egészséges kontrollok mintáival. Azt találták, hogy a GPNMB koncentrációja magasabb a beteg személyek plazmájában, ráadásul összefüggés volt kimutatható a betegség tüneteinek súlyossága és a koncentráció között. Ahhoz, hogy kiderüljön vajon lehet-e biomarker a GPNMB további vizsgálatokra lesz szükség. A szakértők szerint longitudinális vizsgálatok segíthetnének eldönteni a kérdést, amelyekben egészséges személyek egy csoportját vizsgálják rendszeresen, hogy kiderüljön észlelhető-e változás a GPNMB vérben mérhető mennyiségében olyanoknál, akiknél később kialakul a Parkinson-kór.
Ez a cikkem az Élet és Tudomány 2022/37. számában jelent meg, az Agyi aktualitások rovatban.
