A mikroglia az idegrendszer egyik sejttípusa, amiről a felfedezése óta eltelt 100 évben egyre többet tudtunk meg, például, hogy az idegrendszer védelmében központi szerepet játszik, vagy, hogy a neurodegeneratív betegségek elfajulásához is hozzájárulhat. Érdekes módon egészen idáig nem sok olyan kutatás született, ami a mikrogliák tevékenységét éber állatokban vizsgálta volna, ezért mondhatjuk, hogy hiánypótló az a két munka, amik 2019 őszében jelentek meg, és kapcsolatot találtak a mikrogliák működése és az ébrenlét létrehozásában központi szerepet ellátó noradrenerg sejtcsoport, a locus coeruleus aktivitása között.
Mi is az a mikroglia?
A mikroglia a központi idegrendszer egyik jellegzetes sejttípusa. Létezését 1919-ben fedezte fel Pío del Río-Hortega. Ekkorra már elfogadott gondolat volt, hogy az idegrendszer, mint a szervezet összes szövete, sejtekből épül fel, és számos eltérő formájú idegsejtet leírtak a kutatók, sőt a gliasejtek (az idegsejteken kívüli idegszövetben található sejtek) több típusa is ismert volt, az asztrociták például Lenhossék Mihály jóvoltából. Pío del Río-Hortega egy új festési eljárás kidolgozásával tudta megfigyelni a mikrogliákat, ráadásul a funkcióival kapcsolatban is tett néhány máig érvényes megállapítást. Hortega számtalan metszetet készített, így volt szerencséje megfigyelni, hogy a mikrogliák a test számos más pontján megjelenő falósejtekhez hasonlóan képesek a sejttörmelék bekebelezésére. Az embrionális agyból készített metszetein arra is felfigyelt, hogy a mikrogliák az idegrendszer fejlődése során az idegsejtek dendritfáját is megmetszegetik, vagy akár idegsejteket is felfalnak. Végül azt is helyesen ismerte fel, hogy különféle kóros állapotokban a mikrogliák proliferációja fokozódik, vagyis többet lehet köztük osztódás közben megfigyelni, illetve átlagos méretük is megnövekszik.
A későbbiekben az is kiderült, hogy a mikrogliáknak alapvető szerepe van a központi idegrendszerben jelentkező gyulladás kialakításában, mivel számos jelzőmolekulát szabadítanak fel, amik egyrészt a vérben keringő immunsejteket csalogatják a helyszínre, másrészt a vér-agy gátat alkotó elemek áteresztőképességének befolyásolása révén utat is engednek ezeknek. Számtalan eredmény támasztja alá azt is, hogy az idegrendszer fejlődése során sem csak a fölösleges neurális elemek eltávoltásában jutnak szerephez a mikrogliák, hanem szinte minden fejlődési folyamatra hatással vannak, az idegsejtek és a kapillárisok keletkezésétől, az idegsejtek nyúlványainak szigeteléséig. Kétségtelen, hogy a mikrogliákról az elmúlt száz évben rengeteg új információ látott napvilágot, azonban a vizsgálatoknak van egy jellegzetes limitációja: legnagyobb részük mesterségesen altatott állatokban mérte fel a mikrogliák tevékenységét. Ezt sokáig nem tartották különösebben jelentősnek a szakemberek, viszont újabban egyre több eredmény mutat arra, hogy a neurális aktivitás mértéke alapvető hatással van a mikrogliákra.
Mikrogliák éber állatokban
2019 őszén két kutatás eredményeit is közölték, melyek kifejezetten az ébrenlétre jellemző fokozott neurális aktivitás mikrogliákra gyakorolt hatását igyekeztek feltárni. Először mindkét kutatócsoport megvizsgálta, hogy milyen különbségek jelenhetnek meg az éber és altatott állatok mikrogliái között. A kutatók ehhez olyan génmódosított egereket használtak, melyek mikrogliái zöld fluoreszcens fehérjét fejeztek ki (már 2000 óta ismert, hogy a CX3CR1 nevű gén kifejeződése egyedül a mikrogliákban számottevő az idegrendszerben, így ehhez kötötték a fluoreszcens fehérje génjét).
Mindkét kutatócsoport azt tapasztalta, hogy az altatók (a belélegezhető izoflurán, illetve a véráramba juttatott fentanil koktél, ami az utóbbi időben hírhedtté vált, névadó szintetikus ópioid mellett dexmedetomidint és midazolámot, vagyis két másik erős altató hatású szert is tartalmaz) beadását követően a mikrogliák nyúlványai több elágazást képeztek és nagyobb területre terjedtek ki, mint a még éber állatban. Az egyik tanulmány szerint emellett a mikrogliák és a neuronok nyúlványrendszere, a dendritfa közötti közvetlen kapcsolat, mind térbeli, mind időbeli kiterjedésében megnövekszik altatásban. A kutatók figyelmét az sem kerülte el, hogy a mikrogliák morfológiai változásainak hátterében ezek alapján még a fej befogása is állhat, vagyis elképzelhető, hogy az ébrenléti eredményeket a stressz hatása okozta. A kutatók ezért olyan állatokban is megvizsgálták az altatás mikrogliákra gyakorolt hatását, amelyeket előtte kifejezetten stresszkeltés céljából immobilizáltak. Az eredmények ebben az esetben is támogatták az elképzelést, miszerint a mikrogliák az állat éberségének függvényében változtatják tevékenységük intenzitását.
A mikrogliák feladatai közé tartozik, hogy a szöveti sérülések helyére érkezve megkezdjék az immunrendszer mozgósítását, illetve maguk is részt vegyenek az elpusztult sejtek, illetve akár a kórokozók eltakarításában. Az egyik kísérlet ezt a funkciót volt hivatott felmérni a különböző éberségi állapotokban, méghozzá úgy, hogy az altatott és éber egerek agykérgét nagy teljesítményű lézerrel károsították, majd a kutatók megfigyelték, hogy a sértést követő 1 órában hogyan változik meg a sérülések közelében tanyázó mikrogliák nyúlványainak irányultsága. Azt tapasztalták, hogy az altatott állatokban markánsabban tendáltak a sértések irányába a mikrogliák nyúlványai.
A fentanil koktéllal kapcsolatban jogos kritikaként merülhet fel, hogy maga a fentanil nem csak altató, hanem fájdalomcsillapító hatású is (mások közt ez a tulajdonsága is hozzájárult ahhoz, hogy az USA-ban tomboló ópiát-járványban az egyik főgonosszá avanzsáljon), így elképzelhető, hogy ezen mechanizmus révén hat a mikrogliákra is. A kutatók ezért megvizsgálták, hogy milyen hatása van a mikrogliákra a dexmedetomidinnek önmagában, ennek a vegyületnek ugyanis csak altató hatása van, amit ráadásul ismert módon, a locus coeruleus aktivitásának lecsökkentése révén ér el. A dexmedetomidin beadása is elegendő volt ahhoz, hogy a mikrogliák nyúlványrendszere kiterjedjen.
A háttérben a noradrenalin
A természetes alvás és az altatás során is jellemző, hogy az ún. agytörzsi ébresztő rendszer tagjainak aktivitása lecsökken, hiszen ez a rendszer, mely magába foglalja a locus coeruleusnak nevezett noradrenerg sejtcsoportot is, felelős az éberség létrehozásáért. Mivel a dexmedetomidin kifejezetten erre a sejtcsoportra hat, a kutatók úgy gondolták, hogy talán a locus coeruleusból felszabaduló noradrenalin mennyiségének lecsökkenése okozza a mikrogliák morfológiájának megváltozását. Ezt mindkét kutatócsoport számos különböző megközelítéssel támasztotta alá: a locus coeruleus írtása, mesterséges aktiválása, noradrenalin beadása, a mikrogliákon megjelenő noradrenalin receptorok aktiválása, blokkolása, mind arra mutatott, hogy valóban a noradrenalin miatt húzódik vissza ébrenlét során a mikrogliák nyúlványrendszere.
A vizsgálatok alapján elmondható, hogy a mikrogliák aktivitása lecsökken ébrenlét alatt, a locus coeruleusból felszabaduló noradrenalin hatására. Az eredmények nem csak azért fontosak, mert a mikrogliákat végre éber állatokban is sikerült alaposan szemügyre venni a kutatóknak, hanem főleg azért, mert az olyan neurodegeneratív betegségekben, mint az Alzheimer-kór vagy a Parkinson-kór, jellemző a locus coeruleus sejtjeinek pusztulása is, ami az új eredmények alapján a mikrogliák szabadjára eresztése révén fokozhatja a további sejtpusztulást. Így tehát az új eredmények tükrében elképzelhető, hogy a noradrenalin pótlása révén hátráltatni lehetne a mikrogliák tevékenységét, ami egyébként számos korábbi vizsgálat eredménye szerint kifejezetten káros ezeknél a betegségeknél.
Ez a cikkem az Élet és Tudomány 2019/50. számában jelent meg.
Források:
https://www.nature.com/articles/s41593-019-0526-9
