Emberi idegsejtek a patkányagyban | Agykutatás egyszerűen

A molekuláris biológia fejlődése elképesztő lehetőségeket adott a tudósok kezébe, például képesek lettek különféle szervek miniatűr másainak létrehozására is. Ezek a szervecskék segíthetnek a valódi szervek működésének alaposabb megértésében. Ezt a célt szolgálják a cerebrális organoidok, vagyis az „agyacskák” is. Az agyacskák azonban még mindig jócskán elmaradnak a valódi emberi agyak összetettségéhez képest. Egy új kutatás arra világított rá, hogy amennyiben az emberi neuronokból álló agyacskákat fiatal patkányok agyába ültetik, azok valamelyest alkalmazkodnak a környezetükben lévő idegszövet komplexitásához, sőt működőképes kapcsolatokat is képeznek a patkányagyban.

A miniatűr szervek létrehozásának első lépését még 1981-ben tette meg a modern élettudomány, amikor egy kutatócsoportnak sikerült egerek embrionális őssejtjeit kinyerni és mesterségesen fenntartani, szaporítani. Ezek az őssejtek az embrió létrehozásáért felelnek, vagyis az élőlény összes létező sejtjét, szövetét képesek elvileg létrehozni. Ehhez azonban bonyolult jelátviteli folyamatok szükségesek, amik lényegében értesítik a frissen osztódó sejteket, hogy milyen irányba kell továbbfejlődniük. Néhány évvel később a kutatók már megkezdték a fejlődés során kialakuló mikrokörnyezetet reprodukálni az őssejtek otthonául szolgáló Petri-csészékben, vagyis olyan vegyületeket adtak a sejtcsomókhoz, melyek a fent említett utasításokat kódolják. A fejlődés során a sejtek különböző vegyületek armadáját felszabadítva kommunikálnak egymással, hogy minden sejt a megfelelő ütemben és mértékben osztódjon és vándoroljon. Ez a kémiai kavalkád teszi lehetővé, hogy létrejöjjön akár a legösszetettebb élőlény, az ember is.

Kiderült, hogy a fejlődés során felszabaduló anyagok segítségével az őssejtek is különféle típusú sejtekké fejleszthetők. 1987-ben már meg is jelent az első beszámoló őssejtekből fejlesztett komplex, szövetekre emlékeztető struktúrákról. A kutatók emlősejtekké fejlesztették az őssejteket, a sejtcsomókban pedig a valódi emlőmirigyre jellemző csövecskéket is megfigyeltek. Emberi őssejteket 1998-ban sikerült először mesterségesen szaporítani, tenyészteni, a kétezres években pedig egyre összetettebb sejtkultúrákat hoztak létre a kutatók, melyeket már joggal nevezhetünk organoidoknak, szervecskéknek. Ekkoriban jelentek meg az első „agyacskák” is, melyekben már megfigyelhető volt az agykéregre jellemző réteges szerkezet. Egy kutatócsoport 2013-ban olyan agyacskákat hozott létre, melyek egyidejűleg számos agyterület sajátos strukturális jellemzőit hordozták. Az agyacskák tenyésztése azóta is rohamosan fejlődik és így egyre összetettebb szervecskéket képesek létrehozni a kutatók. Ezek az emberi őssejtekből növesztett, szezámmag méretű agyacskák már számos fontos ismerettel járultak hozzá az emberi agy működésének megértéséhez.

Agyi organoidok létrehozásának vázlata és strukturális jellemzőik (Forrás: Paşca, 2019 – Science).

Mit tudnak az agyacskák?

Noha az agyacskák összetettsége messze elmarad a valódi agyakétól, mégis alkalmasak számos fontos kutatási kérdés megválaszolására. Az agyacskákat ugyanis működő sejtek építik fel, melyek működő hálózatokat hoznak létre. A sejtek molekuláris jellemzői, a sejtek és a belőlük létrejött hálózatok működése könnyen vizsgálható ezekben a Petri-csészékben tenyésztett sejtkultúrákban. Az agyacskákban zajló molekuláris jelenségek, illetve a sejthálózatok működési sajátosságai a valódi agyra is érvényesek lehetnek. Példaként lehet említeni egy kutatást, mely egy súlyos idegfejlődési zavar, a kisfejűség molekuláris hátteréről hozott új ismereteket. A kutatók bizonyos gének működésképtelenségének hatását figyelték meg az agyacskák fejlődésére. A gének hatásának felmérése az első lépés afelé, hogy idővel korrigálni lehessen a hibáikat és ezzel elkerülhető legyen a kisfejűség.

Egy friss tanulmány számítógéppel kapcsolta össze az agyacskákat és így azok megtanulták az egyik legelső videojátékot (Pong) játszani. A játékban egy labdát kell két ütő segítségével passzolgatni. A vizsgálat lényege az volt, hogy az agyacskák folyamatosan nagyon változatos ingerlést kaptak, viszont a játéktól származó jelek következetesek voltak. Mivel az idegi hálózatoknak affinitása van a mintázatok kinyerésére, ezért idővel az agyacskák megtanulták, hogy abban az esetben érkezik kiszámítható ingerlés, amennyiben játékban tartják a labdát.

Az agyacskák tehát már eddig is számos bámulatos vizsgálat alapjául szolgáltak, mégis komoly hiányosságuk, hogy az összetettségük messze elmarad egy valódi agyétól. Ennek lényegében az az oka, hogy a fejlődés során létrejövő mikrokörnyezetet egyelőre nem lehetséges Petri-csészékben reprodukálni, hiszen rendkívül összetett és még nem teljesen feltárt. A fejlődés során zajló folyamatok összetettségének egyik fontos oka, hogy az érzékelésért felelős hálózatokban spontán aktivitás alakul ki, ami működőképessé formálja ezeket és más agyi hálózatokat. Az agyacskák legfőbb hiányossága tehát az, hogy nincs megfelelő kapcsolatuk a környezetükkel. Erre a problémára talált ki egy meglepő megoldást egy amerikai kutatócsoport.

Emberi agyacska a patkányagyba

A kutatók úgy gondolták, hogy a normális fejlődés során megjelenő mikrokörnyezetet úgy tudják a leghűbben modellezni, ha egy valódi fejlődő agyba implantálják az agyacskákat. A kutatók agyacskákat hoztak létre emberi őssejtekből. Az agyacskákat olyan jelzőmolekulákkal kezelték, melyek az agykéreg fejlődésében játszanak szerepet, így az agykéreghez hasonló szerveződésű organoiddá alakultak. A kutatók ezután olyan fiatal patkányok agykérgébe ültették az agyacskákat, amelyek nem rendelkeztek funkcionális immunrendszerrel. Ez azért kulcsfontosságú, mert másképp az emberi sejtekből álló organoid kilökődne a kísérleti állatok szervezetéből.

A meztelen patkány

Először 1953-ban írtak le egy olyan mutáns patkánytörzset, melynek tagjai nem növesztenek szőrt, illetve nem alakul ki funkcionális csecsemőmirigyük. A csecsemőmirigynek fontos szerepe van az immunsejtek egy csoportjának termelésében és kiderült, hogy ezeknél az állatoknál nem alakul ki normális immunválasz különféle idegen sejtek beültetése során. Ebből az okból kifolyólag ezek az állatok a mai napig fontos eszközei a transzplantációs kísérleteknek.

Az állatok 70%-a egy évvel az implantáció után is életben maradt és ezeknél azt tapasztalták, hogy a beültetett agyacska neuronjai nagyobbak és jobban elágazók voltak, mint a Petri-csészében tenyésztett hasonló agyacskák esetében. A sejtek génkifejeződésének vizsgálatával azt is kimutatták a kutatók, hogy a patkányagyban fejlődő agyacskák jóval változatosabb sejtekké alakulnak, ami közelebb van a valódi agyban tapasztalható állapotokhoz. Végül az is kiderült, hogy az agyacska sejtjei kapcsolatokat képeztek a patkányagyhoz tartozó idegsejtekkel. Ez utóbbi eredmény alapján felmerült, hogy a sejtek talán tevékenyen részt vesznek a patkányok agyának működésében. Hogy ezt a kérdést elbírálják, génmanipulált őssejtekből tenyésztett agyacskákat ültettek be további kísérleti állatoknak. A génmanipulált sejtek olyan fehérjét fejeztek ki, mely lézerrel megvilágítva aktiválja az adott idegsejtet. Az organoid sejtjeinek mesterséges aktiválása befolyásolta a viselkedést egy egyszerű feladat során, vagyis a kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy az agyacska teljesen beépült a patkányagyba, annak egy funkcionális részévé vált.

A kísérletek során a kutatók a Petri-csészében tenyésztett emberi sejtekből létrehozott agyacskát transzplantálták fiatal patkányok agyába, ahol azok funkcionális kapcsolatokat képeztek (Forrás: Camp és Treutlerin, 2022 – Nature).

Hogyan szabad használni az agyacskákat?

Az új vizsgálat eredményei egyrészt lelkesítőek, hiszen lehetőséget adnak arra, hogy az emberi agyban zajló folyamatokat pontosabban modellezve jobban megérthessük ezeket. Másrészről azonban felvet egy fontos etikai dilemmát is: vajon elérhetik-e az implantált agyacskák azt a komplexitást, ami után a kísérleti állatot már az emberrel közel egyenrangú félként kellene kezelni? Jelenleg ennek még a közelében sincs a terület, de érdemes lehet már most elgondolkodni a lehetséges megoldásokról. Nemrégiben egyébként már felmerült, hogy amennyiben az agyacskák tudatossá válnak, szükséges lehet a velük való kísérletezést is komolyabb szabályozásnak alávetni. Jelenleg még ettől is messze vannak az organoidok, de a szakértők szerint már most érdemes elkezdeni foglalkozni ezekkel a kérdésekkel.

Ez a cikkem az Élet és Tudomány 2022/43. számában jelent meg, az Agyi aktualitások rovatban.