A kutatók nagy erőkkel igyekeznek megérteni az Alzheimer-kórt és most újabb részletek láttak napvilágot a betegség sejtszintű folyamatairól.
Az Alzheimer-kór világszerte nagyjából 50 millió embert érint. Általában 65 éves kor felett jelentkezik, az emlékezet, a beszédkészség és az érzelmek szabályozásának súlyos leromlása jellemzi. Az Alzheimer-kórt már a XIX. században önálló diagnosztikai kategóriaként különítették el, melyet az agyat érintő elváltozások definiálnak. Idővel kiderült, hogy különféle fehérjékből álló csomók és kötegek jelennek meg a neuronok környékén, illetve a belsejükben, amik feltehetőleg összefüggésben vannak a pusztulásukkal (neurodegeneráció).
Az Alzheimer-kór betegségi folyamatait azonban továbbra sem értik pontosan a szakértők. Ennek feltehetőleg az az oka, hogy komplikált molekuláris kölcsönhatások egész garmadája húzódik meg a hátterében, amiknek csak a viszonylag könnyebben észlelhető következményei közé tartoznak a mikroszkopikus elváltozások és az idegsejtpusztulás. A legtöbb tanulmány jelenleg az Alzheimer-kórban érintett molekuláris kölcsönhatásokat firtatja, ezúttal pedig kettő is megjelent, melyek újabb ismeretekkel gazdagították az így is kifejezetten komplikált képet. Az első tanulmányhoz mesterséges rendszereket, sejtkultúrákat használtak a kutatók.
Az immunsejtek kommunikációja befolyásolja a neurodegenerációt
Az utóbbi években számos tanulmány mutatta ki, hogy az immunrendszer egyes sejtjei (T sejtek), melyek normálisan nem fordulnak elő az agyban, megjelennek az Alzheimer-kóros betegek, illetve a betegség vizsgálatára használt modellállatok agyában. Egy amerikai kutatócsoport azt vizsgálta, hogy milyen molekuláris folyamatok teszik lehetővé az immunsejtek agyba jutását, illetve, hogy hogyan befolyásolják a bejutott sejtek a betegség lefolyását.
A kutatók egy olyan mesterséges rendszert hoztak létre, amelyben neuronok és gliasejtek voltak, illetve a normálisan vérben keringő immunsejtek is. Ez utóbbiak egy leválasztott térrészben keringtek a többi sejt körül, így modellezték a kutatók a valós helyzetet. A kísérletek során olyan sejtkultúrákat használtak, melyekben az Alzheimer-kórra jellemző patológiás folyamatok zajlanak le. Azt találták, hogy ezekbe jóval nagyobb mennyiségben hatol be az immunsejtek egy típusa (T sejt), mint az egészséges sejtkultúrákba.
További vizsgálatok arra is fényt derítettek, hogy az immunsejtek „idegszövetbe” jutása fokozza a gyulladás és a neurodegeneráció mértékét. A vizsgálat egy fontos eredménye, hogy kiderült milyen molekuláris mechanizmuson múlik az immunsejtek inváziója. Egy kísérlettel azt a feltevést is alátámasztották, hogy az immunsejtek bejutásának akadályozása enyhíti az Alzheimer-kórhoz köthető folyamatokat. Ez alapként szolgálhat az Alzheimer-kór kezelését célzó új módszerek kifejlesztésének. Szintén fontos, hogy az általuk létrehozott modell felhasználható lesz további vizsgálatokhoz is.
Csak az emberi idegsejtek érzékenyek az amiloidra?
Egy másik vizsgálatsorozat eredményei is megjelentek a közelmúltban, ehhez egereket használt egy nemzetközi együttműködés kereteiben szerveződött kutatócsoport. A kutatók áthidaltak egy fontos problémát a vizsgálatok elvégzéséhez. Az Alzheimer-kór vizsgálatához rendszeresen használnak állatmodelleket, ezekben azonban nem jelenik meg egyidejűleg a betegség minden fontos jellemzője. Ezek a jellemzők a korábban is említett szövettani elváltozások (amiloid-plakkok és tau-kötegek), illetve az idegsejtpusztulás (neurodegeneráció). A kutatók egy olyan egérmodellt használtak, amelyben megjelennek a szövettani elváltozások. Az egerek agyába emberi idegsejteket is beültettek, melyek degenerálódtak az amiloid-plakkok jelenlétében.
A vizsgálatokhoz két különböző egértörzset kereszteztek. Az egyik olyan mutációkat hordozott, amely az Alzheimer-kór örökletes változataiért tehetők felelőssé. Ezekben az állatokban felhalmozódik az amiloid fehérje és plakkokat (a sejtek között megjelenő csomókat) képez. A másik törzsnél az adaptív immunrendszer működésképtelen egy mutáció miatt, ami azért jött jól, mert így nem kellett tartani a beültetett emberi idegsejtek kilökődésétől. A kísérleti állatok tehát az Alzheimer-kór szövettani elváltozásait reprodukálták, emellett pedig emberi idegsejteket is ültettek az agyukba. A beültetést követően már 6 hónappal tapasztalható volt az emberi idegsejtek pusztulása. Ez természetesen nem volt megfigyelhető olyan állatoknál, amelyeknél nem alakultak ki amiloid-plakkok. Érdekes módon az egerek saját neuronjai nem degenerálódtak, ami megmagyarázza, hogy a korábbi modellállatoknál miért maradt el az Alzheimer-kór ezen betegségi folyamata.
További vizsgálatoknak köszönhetően az is kiderült, hogy a jelenség hátterében egy gén (MEG3) kifejeződésének megváltozása áll. Ráadásul e gén fokozott kifejeződésére utaló jeleket Alzheimer-kóros személyek agyából vett mintákon is találtak. A kísérletek azonban ezen a ponton sem álltak meg. A kutatók kiderítették, hogy a génkifejeződés megváltozása indítja be a programozott sejthalál egy változatát (nekroptózis) az idegsejtekben. Végül azt is kimutatták, hogy e folyamat korlátozása javítja az emberi idegsejtek túlélését amiloid-plakkok jelenlétében is. Ez utóbbi eredménynek újfent lehet közvetlen klinikai relevanciája és az ehhez a vizsgálathoz alkalmazott megközelítés is felhasználható lesz további kutatásokhoz.
Mi a helyzet a mikrogliákkal?
Az Alzheimer-kórra jellemző idegsejtpusztulásban az utóbbi idők tanulmányai szerint a mikrogliáknak is fontos szerepük van. Ezek a sejtek az agy immunsejtjei, melyekről azt tartják, hogy mindenféle felesleges dolgot eltakarítanak az agyból, legyen az kórokozó, sejttörmelék vagy akár egy nem használt szinapszis. Az imént tárgyalt vizsgálat eredményei azonban azt mutatják, hogy az Alzheimer-kórra jellemző neurodegeneráció magukból az idegsejtekből indul ki. Elképzelhető tehát, hogy a mikrogliák csak a maradványok eltakarítását végzik, bár fontos megemlíteni, hogy a vizsgálatokhoz használt állatmodellből hiányoztak a mikrogliák.
Van azonban egy sor új tanulmány, melyek arra utalnak, hogy a mikrogliák valóban inkább csak takarítók, mint a problémás idegsejtek elpusztítói. Egy új felvetés arra mutat rá, hogy az a gondolat, hogy a mikrogliák bekebelezik az idegsejtek egyes szinapszisait és így tartják karban a sejthálózatokat, csak egy számos alternatíva közül, melyek között egyelőre nem lehet igazságot tenni. Ennek a legfőbb oka, hogy az eddigi vizsgálatok többnyire csak azt tudták meghatározni, hogy milyen idegsejtalkotók fordulnak elő a mikrogliákon belül. Ezekből a vizsgálatokból nem lehet egyértelműen eldönteni, hogy a mikrogliák valóban bekebelezik-e a még működő szinapszisokat és így távolítják el őket az idegsejtekről, vagy pedig egy neuronális folyamat eredményeképp maga az idegsejt veti le ezeket, amiket aztán a mikrogliák utólag vesznek fel.
Összegezve tehát még mindig rengeteg a kérdés az Alzheimer-kórral kapcsolatban. Az új eredmények szerint egyrészt a perifériás immunsejtek bejutása az idegszövetbe hozzájárul az Alzheimer-kórra jellemző betegségi folyamatok elfajulásához. Másrészt a szövettani elváltozások hatására az emberi idegsejtekben megindul a programozott sejthalál és az is lehetséges, hogy a mikrogliák már csak a maradványok eltakarításában vesznek részt, noha vannak eredmények, amik szerint maguk is szerves részei az idegsejtek pusztulásának. Az új vizsgálatok legfontosabb következménye, hogy olyan modelleket fejlesztettek a kutatócsoportok, melyek további kísérletekhez is felhasználhatók lesznek. Mindezek mellett már csak hab a tortán, hogy az új ismereteknek klinikai relevanciája is lehet, bár az ilyen jóslatokkal visszafogottabbak a szakértők, mióta elkeserítő eredmények láttak napvilágot néhány gyógyszerrel kapcsolatban, melyekhez nagy reményeket fűztek.
Ez a cikkem az Élet és Tudomány Agyi aktualitások rovatában jelent meg.
Források
Defining microglial-synapse interactions | Science
Role for cell death pathway in Alzheimer’s disease | Science
