Egy új tanulmány bővítette az idegsejtpusztulás hátterében álló biológiai folyamatokkal kapcsolatos ismereteket. A szakértők szerint az új felfedezés forradalmasíthatja néhány neurodegeneratív betegség kezelését.
Manapság a neurodegeneratív betegségektől tartanak legjobban az emberek. Ennek fő okai, hogy egyre nő a gyakoriságuk és jelenleg gyógyíthatatlanok. A neurodegeneratív betegségek az idegsejtek pusztulásával járnak, aminek következtében elveszhetnek az emlékek, a normális mozgás képessége, de akár az izmok is elsorvadhatnak. Ezek a betegségek ugyan jól felismerhető tüneteket okoznak, a hátterükben álló biológiai mechanizmusokat egyelőre homály fedi. A legismertebb neurodegeneratív betegségek az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór, azonban egyre nagyobb nyilvánosságot kap az amiotrófiás laterálszklerózis és a frontotemporális demencia.
Az amiotrófiás laterálszklerózist (ALS) nevezik motoros neuronbetegségnek is. A betegség legfőbb ismérve, hogy a mozgató idegsejtek pusztulása következtében az izmok fokozatosan elsorvadnak. Az amiotrófiás kifejezés az izomsorvadásra utal, a laterálszklerózis pedig arra, hogy a gerincvelőben oldalt (laterálisan) futó mozgatópályák pusztulása következtében hegesedés (szklerózis) alakul ki. A betegség általában 60 éves kor felett jelentkezik, először izomgyengeséggel és remegéssel, majd megindul az izomsorvadás is. Általában a diagnózistól számított 4 éven belül halált okoz. Stephen Hawking is ebben a betegségben szenvedett, ám nála szokatlanul korán jelentkeztek a tünetek és jóval tovább maradt életben, mint a betegek többsége. Az ALS betegek egy részénél frontotemporális demencia is kialakul.
A frontotemporális demencia (FTD) jellemzően 45 és 65 éves kor között jelenik meg és a mentális képességek súlyos leromlásával jár. Az elnevezés oka, hogy a homloklebenyben (frontális lebeny) és a halántéklebenyben (temporális lebeny) figyelhetők meg szövettani elváltozások a betegeknél. A homloklebenynek fontos szerepe van a viselkedés és az érzelmek magas szintű szabályozásában és a beszédprodukcióban is. Sérülése következtében gyakran válnak tapintatlanná a betegek, gondjuk adódik az érzelmi kitörések visszafogásával, illetve a nyelvhasználattal is. A halántéklebenynek az emlékezeti folyamatokban van központi szerepe, sérülése memóriazavarokhoz vezet. A frontotemporális demencia a demencia második leggyakoribb oka, az első helyen az Alzheimer-kór áll.
Az ALS és az FTD kapcsolata
Az ALS és az FTD között az az összefüggés, hogy mindkettő esetében olyan fehérjeaggregátumokat lehet kimutatni bizonyos neuronok sejttestéből, amelyek egy ubikvitinnek nevezett fehérjét tartalmaznak. Az ALS-nél mindig, az FTD-nél pedig az esetek felében az ubikvitin mellett egy TDP-43-nak nevezett fehérje is megtalálható az aggregátumokban. Ennek a fehérjének normálisan a génkifejeződés szabályozásában van szerepe, vagyis a sejtek működésének legalapvetőbb lépéseit menedzseli. Az utóbbi időben több tanulmány is megjelent, melyek a TDP-43 működésképtelenségének következményeit tárták fel.
Egy tavalyi kutatás arra mutatott rá, hogy a TDP-43 hiányában legnagyobb mértékben az UNC13A nevű génről átíródó fehérje mennyisége csappant meg sejttenyészetekben. Az UNC13A-t korábban már összefüggésbe hozták az ALS és FTD párosával, illetve azt is tudták róla a szakértők, hogy a neurotranszmisszióban fontos. Már 1999-ben kimutatta egy német kutatócsoport, hogy az UNC13A teszi lehetővé, hogy a neurotranszmittereket tartalmazó hólyagocskák összeolvadjanak a sejtmembránnal, ami elengedhetetlen a normális ingerületátvitelhez. Az UNC13A hiánya úgy járulhat hozzá a neurodegenerációhoz, hogy ellehetetleníti az idegsejtek normális kommunikációját egymással. A kommunikációnak fontos része, hogy ún. neurotrófikus faktorok szabadulnak fel, melyek jelzésként szolgálnak az idegsejteknek, hogy fontosak, fenn kell maradniuk. Ezen jelzések hiányában a sejt elpusztul, mert nem kap arra utaló jelet, hogy fontos fennmaradnia.
Szintén tavaly jelent meg egy eredmény, amely tovább mélyítette a TDP-43 betegségi folyamatokban betöltött szerepével kapcsolatos ismereteket. A vizsgálat alapjául az a tény szolgált, hogy van két gén (C9ORF72 és TBK1), melyek bizonyos változatai gyakran megtalálhatók az ALS-ben vagy FTD-ben szenvedő betegeknél. Az első génnél jellemző egy ismétlődő szakasz, amely egészséges személyeknél 2-20-szor, míg a betegeknél akár több százszor ismétlődik. A gén ezen régiójáról olyan fehérjék képződnek, melyek számos vizsgálat szerint hajlamosak az aggregációra. A másik gén sejten belüli jelátviteli folyamatokban játszik szerepet, amelyek általában sejten belüli membránhólyagok képződésével járnak. Vannak olyan betegek, akik az említett két génváltozatot egyszerre hordozzák és náluk fiatalabb korban kezdődik meg és gyorsabban is zajlik a neurodegeneráció.
A kísérletek szerint a C9ORF72 génről kifejeződő rendellenes fehérjék aggregálódnak, foglyul ejtik a másik gén (TBK1) termékét, így nem alakulnak ki normális membránhólyagok a sejtben, a TDP-43 nem tud közlekedni a sejtmag és a sejttest között és maga is az aggregátumok részévé válik. Így tehát az aggregátumok fizikailag korlátozzák a sejt működését, ugyanakkor olyan fehérjék is belekeverednek ezekbe, amelyek más alapvető folyamatokat szabályoznak. A TDP-43-nak a neurotrofikus faktorok felszabadításában is szerepe van, ezek biztosítják a neuronok túlélését, nélkülük az idegsejtek elpusztulnak.
Ezek a kutatások mélyebb betekintést engedtek a neurodegeneráció sejtszintű folyamataiba, azonban olyan ismeretekkel nem szolgáltak, amik közvetlenül hasznosíthatók lennének a kezelési módszerek fejlesztésében. Egy új vizsgálat, amely ezekre a korábbi eredményekre épít, viszont potenciális terápiás stratégiát is felvázolt.
Az epigenetika is képbe kerül
Egy új vizsgálat a C9ORF72 és a róla átíródó rendellenes fehérjék szerepét tárta fel. A kínai és amerikai kutatók abból a tényből indultak ki, hogy a rendellenes fehérjék, melyeket dipeptid ismétléses (dipeptid repeat – DPR) fehérjéknek neveznek, központi jelentőségűek. A kutatók génmanipulált egereket vizsgáltak, abban bízva, hogy találnak olyan gént, amelynek kiütése lecsökkenti a DPR fehérjék mennyiségét az állatok idegsejtjeiben. Így derült ki, hogy a metiltranszferáz enzimek egy képviselőjének kiütésével elérhető ez a hatás. Ezek az enzimek az epigenetikai folyamatok szabályozói közé tartoznak. Az epigenetikai folyamatok a gének szekvenciájának módosítása nélkül érnek el hosszú távú változást a sejt működésében. A metiláció például azt jelenti, hogy egy metil-csoport rakódik a DNS egy bázisára, amely befolyásolhatja az érintett gén átíródásának mértékét.
További vizsgálatoknak köszönhetően kiderült, hogy a C9ORF72 alacsony metilációja eredményezi a DPR fehérjék magas mennyiségét. A kutatók több módszerrel is képesek voltak fokozni a metilációt és ezzel csökkenteni a DPR fehérjék mennyiségét. Ez a korábbi eredmények fényében feltehetőleg a neurodegenerációt is mérsékelné, ami óriási jelentőségű lehet az ALS és FTD kezelésében.
Ez a cikkem az Élet és Tudomány Agyi aktualitások rovatában jelent meg.
Források
Dysregulation of RNA methylation contributes to neurodegeneration | Nature Neuroscience
