Pulzáló gliómák: új lehetőség az agydaganatok kezelésében?

Az agydaganatok a legrettegettebb betegségek közé tartoznak. A daganatok egyik legveszedelmesebb formája a rosszindulatú glióma, ami minden esetben halálos kimenetelű. Évekkel ezelőtt fedezte fel egy kutatócsoport, hogy a daganatokat alkotó tumorsejtek összefüggő hálózatot alkotnak, amely ellenállóbbá teszi őket az elpusztításukat célzó kezelésekkel szemben. Ez a kutatócsoport néhány hónapja azt is felderítette, hogyan járul hozzá a kapcsolatrendszer a tumor növekedéséhez. Az eredmények remélhetőleg új és hatékonyabb kezelések kifejlesztését teszik majd lehetővé.

Az agydaganatok a rákos megbetegedések 3-5%-át teszik ki. Elkülöníthetők közöttük elsődleges és másodlagos agydaganatok. Az elsődleges agydaganatok az agy szövetében alakulnak ki, a másodlagosak áttétek, tehát a test egy másik pontján kialakult tumorsejt kerül a vérárammal az agy területére. Az elsődleges tumorok nagyrésze gliasejtekből alakul ki, vagyis az idegszövet azon sejtjeiből, melyek elsősorban védelmezik és táplálják az idegsejteket. A gliasejtek a kifejlett idegrendszerben is folyton osztódnak, ezért hajlamosak a tumorképzésre. A tumorokat aszerint is kategorizálják, hogy képeznek-e áttéteket. A rosszindulatú daganatok képeznek, míg a jóindulatúak nem képeznek áttétet.

A rosszindulatú elsődleges tumorok nagyrésze (~80%) glióma, vagyis a gliasejtekből kialakuló daganat. A gliómák növekedése fokozza a nyomást a koponyaűrben, ezzel változatos tüneteket idézve elő. Gyakori tünet a fejfájás és a hányás, de jellemző a rohamok kialakulása is. Ezek a tumorok előbb utóbb halálhoz vezetnek, a diagnózistól számított 5 év után csupán a betegek negyede marad életben. A sebészeti beavatkozások azért nem elég hatékonyak, mert a tumorsejtek általában behatolnak a környező szövetbe is. Ezért a daganat eltávolítása után is maradnak tumorsejtek, amelyek újabb daganatokat képezhetnek. A sugárkezeléssel és a kemoterápiával szemben is ellenállóak ezek a daganatok. Ennek okát, pontosabban egyik lehetséges okát 2015-ben tárta fel egy nemzetközi kutatócsoport.

A tumorsejtek hálózatot alkotnak a gliómákban

A gliómák egyik válfaja, az oligodendroglióma kivételesen jól reagál a sugárkezelésre és a kutatók ennek okát szerették volna kideríteni. A vizsgálatokhoz a kutatók glióma következtében elhunyt emberektől származó tumorsejteket ültettek be kísérleti egereknek. Egy éven át követték a tumorsejtek sorsát az egéragyakban és arra figyeltek fel, hogy az oligodendrogliómák kivételével a többi glióma hosszú nyúlványokkal hatolt be a környező szövetekbe. Szövettani vizsgálatokkal azt is kiderítették, hogy ezek a nyúlványok olyan fehérjéket (aktin és miozin) tartalmaznak, amelyeknek alapvető szerepe van az egyedfejlődés korai szakaszában a sejtnyúlványok növekedésének irányításában.

Aktin és miozin a növekedési kúpban

Az aktin és miozin izomfehérjék, az izmok összehúzódását teszik lehetővé, mivel a miozin képes maga felé húzni az aktinból felépülő szálakat. Ugyanezek a fehérjék találhatók meg a növekedési kúpban is, ahol az aktinból kialakuló hálózat adja a kúp alakját, átépülése pedig irányítja a növekedést, a miozin ugyanakkor a növekedéshez szükséges molekulák szállításában jut szerephez. A növekedési kúpot a közelében lévő vegyületek irányítják: egyes vegyületek fokozzák (attraktáns), mások pedig gátolják (repellens) az aktinváz kiépülését. Így a növekedési kúp az attraktánsok irányába növekszik.

További vizsgálatokkal azt is kimutatták, hogy a nyúlványok egy része más tumorsejtekkel létesít kapcsolatot, vagyis a tumorsejtek összeköttetésben vannak a nyúlványok által. A tumorsejtek közti kapcsolatok ráadásul elektromos szinapszisok (gap junction), tehát a sejtek citoplazmája közvetlen kapcsolatban van. Ez azt jelenti, hogy az egyik sejtben kialakuló ionkoncentráció-változások áttevődnek a vele kapcsolatban lévő sejtekre is.

Kiderült, hogy az efféle hálózatot alkotó tumorsejtek azért ellenállók a sugárkezeléssel szemben, mert a hálózat hatékonyan tompítja a kalciumion koncentrációjának megnövekedését. A sugárkezelés hatására a tumorsejtekben megnövekszik a kalciumionok mennyisége, ami beindítja a sejt elhalását. Az egybefüggő citoplazmában azonban a kalciumionok mennyisége megoszlik és nem indulnak el a sejthalált eredményező folyamatok. Ráadásul, amennyiben a hálózat egy tagja mégis haldokolni kezdett, a szomszédos sejtből egy frissen létrehozott sejtmag vándorolt át, ezzel megmentve a gyengélkedő tumorsejtet. A kutatók végül azt is feltárták, hogy a tumorsejtek nyúlványainak növekedésében alapvető szerepe van a GAP-43 nevű fehérjének.

Az eredmények szerint tehát az elektromos szinapszisokat létrehozó fehérjék és a GAP-43 célpontjai lehetnek a daganatok elpusztítását célzó kezeléseknek. Az elektromos szinapszisok azonban számtalan fontos szerepet töltenek be a kifejlett szervezetben is, például a szívizomban is megtalálhatók és a normális összehúzódásokhoz elengedhetetlenek. A GAP-43 reménykeltőbb célpontnak tűnt, ám azóta sincs hatékony módszer a működésének befolyásolására.

Kiderült, hogy a gliómákban nyúlványokon keresztül vannak kapcsolatban egymással a tumorsejtek és a nyúlványokon akár új sejtmagot is kaphatnak a sérült tagok (Forrás: Sontheimer, 2015 – Nature).

A glióma pulzusa

A gliómákban kialakuló kapcsolatrendszer feltárását követően a kutatócsoport újabb kísérletsorozatba kezdett, amit tavaly év végén tettek közzé. A kísérletek során tumorsejtek tenyészeteit vizsgálták, a sejttenyészetek egy részét kísérleti egerek agyába ültették be. A vizsgálatok szerint a kalciumionok a sejtnyúlványokon keresztül közlekednek a sejtek között és az áramlásuk gátlása lelassítja a daganatok növekedését. Az is kiderült, hogy a tumorsejtek egy része ebben az esetben is fenntart egy ritmikus pulzálást, a kalciumion koncentráció folytonos lüktetését, ráadásul ez a pulzálás szinkronizált a sejtek között. Ezek a pulzáló sejtek továbbá jóval több kapcsolatot létesítenek a környező sejtekkel, mint a többi tumorsejt.

A kutatók a petri-csészékben nevelt sejttenyészeteken azt is kimutatták, hogy a pulzáló sejtek célzott írtása felborítja a tumorsejtek hálózatában megfigyelhető kalciumion áramokat és feltehetőleg ez okozza a daganat növekedésének lassulását. A kutatók azt is feltárták, hogy a pulzáló sejtek membránjában található ioncsatorna (KCa3.1) felelős a ritmikus aktivitásért és ennek a csatornának a kiiktatása szintén lelassítja a glióma növekedését. Úgy tűnik tehát, hogy a tumorsejtek egy része ritmikus aktivitást produkál, ami a többi tumorsejtet osztódásra készteti, így járul hozzá a daganat növekedéséhez. Fontos részlet, hogy ezeket a csatornákat farmakológiai úton is lehet blokkolni (senicapoc és TRAM-34 nevű vegyületek által). Az új vizsgálatok tehát olyan részletét tárták fel a gliómák kórélettanának, ami talán hamarosan az orvosi gyakorlatra is hatással lehet. Természetesen további vizsgálatokra lesz szükség, hogy kiderüljön, a betegeknél is lehetséges-e hatékonyan akadályozni a gliómák növekedését.

Az újabb eredmények szerint a gliómák tumorsejtjeinek egy része ritmusgenerátor, a kalciumion koncentrációjának pulzálását idézi elő a hálózatban, ami hozzájárul a daganat növekedéséhez (Forrás: Deneen, 2022 – Nature).

A Gárdos-csatorna

A tumorsejtek aktivitását vezénylő ioncsatorna létére utaló első eredményeket Gárdos György írta le 1958-ban, méghozzá a vörösvértestekben. A csatorna felel azért, hogy a vörösvértestek a vérplazmához képest eltérő ionösszetételt tarthassanak fenn a citoplazmájukban. A csatornát ezért Gárdos-csatornának is nevezik.

Ez a cikkem az Élet és Tudomány Agyi aktualitások rovatában jelent meg.