Az időskori demencia a legrettegettebb egészségügyi problémák egyikévé lépett elő napjainkban. Az ember joggal fél az épelméjűsége elvesztésétől és a demencia pontosan ezt jelenti. A legtermészetesebbnek vélt mentális képességek hagyják cserben a beteget, mint például a figyelem vagy az emlékezet. A demencia hátterében leggyakrabban az Alzheimer-kór áll és mivel ez a betegség elsősorban az idősebb korcsoportokat érinti, a lakosság átlagéletkorának növekedésével az Alzheimer-kór gyakorisága is egyre növekszik. Ennek megfelelően világszerte számos kutatócsoport dolgozik a betegség jobb megértésén. Nemrég újabb részletek derültek ki az Alzheimer-kór sejtszintű folyamataival kapcsolatban és egy új kezelési módszerről is bíztató eredmények láttak napvilágot.
Alois Alzheimer a XX. század elején pszichiáterként dolgozott Németországban. Ekkor találkozott Auguste Deterrel, aki 51 éves korában került pszichiátriára, emlékezeti problémákkal és paranoid téveszmékkel küzdött. Ebben az időben már bevett szokás volt az agyhoz köthető zavarok esetében az agyvelő esetleges elváltozásainak tanulmányozása. Alzheimer is éveken át felügyelte Detert, majd halálát követően az agyszövet tanulmányozása során különleges szövettani elváltozásokra figyelt fel. Később az időskorban jelentkező, az emlékezet elvesztésével és a jellegzetes szövettani elváltozásokkal járó betegséget Alzheimer-kórnak nevezték.
Az Alzheimer-kórt azóta a neurodegeneratív betegségek közé sorolják. Ez azt jelenti, hogy az agy idegsejtjeinek pusztulásával jár, ami fokozatosan súlyosbodó mentális tünetekhez vezet, mint az emlékezeti problémák, nyelvi zavarok és a hangulatingadozás. A 65 évnél idősebb emberek kb. 6%-a Alzheimer-kóros, de az életkor növekedésével egyre gyakoribb. Magyarországon kb. 200 000 ember érintett. A betegség jellegzetes elváltozásokat idéz elő az agyban: szabad szemmel látható az agy térfogatcsökkenése, mikroszkóppal pedig a sejtek közötti térben plakkok (melyek a β-amiloid nevű peptidből állnak össze), az idegsejtek egy részében pedig ún. neurofibrilláris kötegek láthatók (ezekben a tau nevű fehérje az egyik fő alkotó). A betegség továbbá az agyvelő gyulladásával jár együtt, amit sokáig a sejtpusztulásból fakadó kísérőjelenségnek gondoltak.
Az amiloid hipotézis
Az 1990-es évek elejére a molekuláris biológia eszközeinek fejlődésének köszönhetően kialakult egy prominens elképzelés az Alzheimer-kór okozatáról. Az elképzelés az amiloid hipotézis nevet kapta, hiszen lényege az volt, hogy a betegek agyában megfigyelhető plakkok okozzák az idegrendszer működésének zavarát. Ezt többek között az is alátámasztotta, hogy kiderült, a plakkokat alkotó amiloid fehérje génje a 21-es kromoszómán található. Ez a kromoszóma érintett a Down-szindrómában, aminél jellemzően 40 éves kor környékén már megjelennek az Alzheimer-kór tünetei. Másrészt kiderült, hogy az Alzheimer-kór egyik rizikófaktora az apolipoprotein E (APOE) génjének egyik változata, ez a fehérje pedig normálisan az amiloid lebontásában is fontos szerepet játszik.
A közelmúltban egy különös botrány is felütötte a fejét az amiloid hipotézissel kapcsolatban. Kiderült, hogy a 2000-es évek elején publikáltak egy tanulmányt, amely az amiloid hipotézist támogatta és számos további vizsgálatot alapozott meg, ám az eredményeket jó eséllyel meghamisították. Érdekes, hogy a problémát majdnem két évtizeddel később vették észre szakértők, méghozzá egy kísérleti gyógyszer vizsgálata közben. A szer hatékonysága jóval elmaradt a várttól és a lehetséges okok számbavétele során merült fel az adatok hamisításának lehetősége. Mindez azonban nem jelenti azt, hogy az amiloid hipotézist feltétlenül el kellene vetni, hiszen a problémás tanulmányok az amiloid egy specifikus formájával és ennek hatásaival foglalkoztak. Az amiloid hipotézis létjogosultságát látszik támogatni néhány új eredmény is.
Új gyógyszer az Alzheimer-kór ellen?
2022 szeptemberében jelentették be, hogy egy új szer, egy ún. monoklonális antitest sikeresen lassította a demencia előrehaladását egy klinikai vizsgálatban. A monoklonális antitestek lényegében olyan antitestek, melyeket klónozott sejtvonalak termelnek, így szerkezetileg egységesek és hatékonyan kötnek egy bizonyos molekulát. Az új szer (lecanemab) esetében ez a molekula az amiloid fehérjéből álló fonálkezdemény, így elvileg segíti az immunrendszer által történő eltakarítást. A szer már hatékonynak bizonyult állatkísérletekben, ahol az Alzheimer-kór egyik modelljénél hatékonyan csökkentette az amiloid fehérje felhalmozódásának mértékét.
Úgy tűnik, hogy a gyógyszer az embereknél is hatékony, noha egyelőre nem lehet tudni, hogy az amiloid felhalmozódására milyen hatással van, hiszen ez csak posztmortem szövettani vizsgálatok alapján határozható meg. A kutatásban majdnem kétezer korai stádiumban lévő Alzheimer-kóros személy vett részt. A vizsgálat során a betegeket két csoportra osztották, az egyik a gyógyszert, a másik pedig placebot kapott hetente egyszer, intravénásan 18 hónapon keresztül. A betegek állapotát rendszeresen felmérték és a vizsgálat végére a gyógyszeres kezelésen átesett csoportnál az Alzheimer-kórra jellemző kognitív hanyatlás mértéke 27%-kal csökkent.
Noha, mindez elég jól hangzik ahhoz, hogy a terület számos szakértője forradalminak tartsa az új kezelési módszert, elég sok ellentétes vélemény is megjelent. A vizsgálatot és a gyógyszert lényegében minden oldalról támadják. Mindjárt problémás a szer ára, hiszen az egy évre való adagnak több millió forintra rúg a várható piaci ára. Sokan azonban inkább arra helyezik a hangsúlyt, hogy a statisztikailag szignifikáns különbség a kognitív hanyatlás mértékében nem biztos, hogy a gyakorlatban is jelentős. Sok szakértő úgy gondolja, hogy a beteg környezete számára nem lenne számottevő a változás, amit a gyógyszer okoz. Mindezek mellett még az is felmerült, hogy néhány esetben a gyógyszer súlyos mellékhatásokat is okozhat. Úgy tűnik, hogy az új gyógyszer véralvadást gátló szerekkel történő adagolása, amelyeket egyébként gyakran írnak fel az érintett korcsoportban, akár halálos kimenetelű agyi érkatasztrófához is vezethet. Végezetül sokan hívják fel rá a figyelmet, hogy a 18 hónap és a résztvevők száma is kevés ahhoz, hogy igazán komoly előrelépésről lehessen beszélni a gyógyszer kapcsán.
Az amiloid duzzanatokat okoz az idegsejtnyúlványokban
Mindezek mellett egy új kutatási eredmény egyértelműen támogatja az elképzelést, miszerint az amiloid felszaporodása központi jelentőségű az Alzheimer-kór betegségi folyamatában. Egy amerikai kutatócsoport állatkísérletekkel mutatta ki, hogy az amiloid plakkok közelében duzzanatok alakulnak ki az idegsejtek nyúlványaiban. Ezekben a duzzanatokban a fehérjék lebontásáért felelős elemek találhatók. Feltehetőleg az amiloid plakkokat felépítő fehérjék felvételével igyekeznek helyreállítani az idegszövet állapotát. A plakkok azonban a legtöbb esetben túl nagy falatnak bizonyulnak, így a duzzanatok fennmaradnak. A duzzanatok akadályozzák a normális jelátviteli folyamatokat, amelyek feltehetőleg az Alzheimer-kór kognitív és viselkedéses tüneteihez vezetnek. Érdekes módon a vizsgálat szerint egy a fehérjék lebontását végző enzim gátlásával csökkenthető a duzzanatok mennyisége és enyhíthetők a kognitív tünetek is. A szakértők szerint viszont ez a stratégia kicsiny valószínűséggel lehet átültethető az Alzheimer-kór kezelésébe, mivel számos komoly mellékhatást okozhat.
Összességében tehát továbbra is virágzik az Alzheimer-kór kutatása, ami bíztató, másfelől viszont nem túl jó hír, hiszen arra is utal, hogy a betegség továbbra is számos rejtélyt tartogat.
Ez a cikkem az Élet és Tudomány Agyi aktualitások rovatában jelent meg.
Források
Swollen axons impair neuronal circuits in Alzheimer’s disease (nature.com)
Heralded Alzheimer’s drug works — but safety concerns loom (nature.com)
