A neurodegeneratív betegségek a legrettegettebb nyavalyák között vannak. Valami megfoghatatlan okból kifolyólag elkezdenek pusztulni az idegsejtek az ember agyában, és ezt tehetetlenül nézi az orvostudomány és a beteg környezete is. A degeneráció következtében elveszhetnek az emlékek, a normális mozgás képessége, de akár az izmok is elsorvadhatnak. A neurodegeneratív betegségek hátterében álló folyamatokat már hosszú ideje igyekeznek megérteni a kutatók. Ezúttal két új vizsgálat tárt fel új részleteket az amiotrófiás laterálszklerózis és a frontotemporális demencia betegségi folyamatainak molekuláris alapjairól.

A neurodegeneratív betegségek legismertebb és leggyakoribb képviselői az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór. Az amiotrófiás laterálszklerózis és a frontotemporális demencia jóval ritkábbak, ám így is komoly problémát jelentenek. Az amiotrófiás laterálszklerózis 60 éves kor környékén jelentkezik általában. Eleinte izomrángások és izommerevség jelentkezik, majd az izmok elkezdenek gyengülni és elsorvadni. Ezt a betegséget Stephen Hawking esete emelte be a köztudatba, akinél szokatlanul korán kezdődött meg az izomsorvadás. Az amiotrófiás laterálszklerózis (ALS) esetében az izmokat beidegző idegsejtek pusztulnak el, ennek következtében indul meg az izomsorvadás is. Az ALS betegek nagyjából hatodánál egyidejűleg a frontotemporális demencia (FTD) is jelentkezik.

A FTD 40-60 év között jelentkezik, ami a neurodegeneratív betegségek között kifejezetten korainak számít. A leggyakoribb tünet a gátlástalan viselkedés: a beteg hajlamos káromkodni, könnyen elveszti a türelmét, érzelmeit nem tudja kordában tartani. Emellett sokszor valamilyen beszédzavar is megjelenik. Ezekkel párhuzamosan a homloklebenyben, vagy frontális lebenyben és a halántéklebenyben, vagyis a temporális lebenyben találhatók sejtpusztulásra utaló szövettani elváltozások, innen a kór neve.

Az ALS és a FTD között nem csak az együttes megjelenésük a kapcsolat. Az ALS esetében a mozgató idegsejtekben főleg a TDP-43 nevű fehérjéből álló szemcsék találhatók. A FTD esetében többféle szövettani elváltozás dominálhat, ám az egyikben szintén a TDP-43 fehérjéből álló szemcsék jellemzők. Mindezek mellett 2010 környékén több tanulmány is rámutatott, hogy az ALS és a FTD több genetikai rizikófaktoron is osztozik. Ez azt jelenti, hogy bizonyos gének változatai egyaránt fokozzák az ALS és a FTD kialakulásának valószínűségét. Ezen gének egyike az UNC13A nevű gén. Két új vizsgálat is alátámasztja, hogy ez a gén interakcióban van a TDP-43 fehérjével.

A TDP-43 és a splicing

A TDP-43 normálisan a sejtmagban helyezkedik el és az ún. splicing folyamatában vesz részt. A splicing fontos lépés a gének többségének kifejeződésében. A génkifejeződés a sejtmagban kezdődik, ahol a DNS bázis sorrendjében hordozott információ egy mRNS bázis sorrendjébe íródik át. Ez az mRNS azonban sok esetben olyan szakaszokat is tartalmaz, amelyek az általa kódolt fehérje létrehozásához nem kellenek. Ezeket el kell távolítani az mRNS-ből. Ez történik a splicing során. A TDP-43 a splicing folyamatának egyik szabályozója.

Az, hogy az ALS és a FTD esetében is TDP-43-ből álló szemcsék vannak az idegsejtekben, arra utal, hogy a fehérje abnormális térszerkezettel jön létre. Ez két módon is hozzájárulhat a sejtpusztuláshoz. Egyrészt a szemcsék fizikailag akadályozhatják a sejtben zajló folyamatokat. Az is lehetséges, hogy a TDP-43 kiesése a splicingból más működési zavarokat is előidéz a sejtben. Az utóbbi folyamatra talált példát néhány éve egy kutatás. Kimutatták, hogy a nem megfelelő splicing következtében egy bizonyos gén (STMN2) mRNS-e működésképtelenné válik, így a gén terméke, amely egyébként az idegsetjek növekedésében játszik szerepet, elveszik.

Két kutatócsoport arra vállalkozott, hogy megvizsgálja milyen génekre van még hatással a TDP-43 működésképtelensége. Az első vizsgálat egy nemzetközi együttműködés keretei között jött létre és sejttenyészeteket használtak a molekuláris folyamatok feltárásához. A másik vizsgálatot egy amerikai kutatócsoport végezte, akik ALS-ban és FTD-ban elhunyt személyek agyából származó szövetmintákat használtak a kísérletekhez.

UNC13A: problémák a jelátvitellel

A vizsgálatokhoz használt sejttenyészetekben mesterségesen akadályozták meg a TDP-43 kifejeződését. A másik kutatócsoport olyan betegektől származó mintákat vizsgált, akiknél feltehetőleg szintén nem volt jelen normális mennyiségben a TDP-43. Az adatok alapján kiderült, hogy a legnagyobb mértékben az UNC13A nevű génről átíródó fehérje mennyisége csappant meg a TDP-43 hiányában a vizsgált sejtekben. Az mRNS-ek bázissorrendjének vizsgálata azt is egyértelműsítette, hogy a splicingba csúszott hiba és ezért jöttek létre olyan mRNS-ek, amelyek alkalmatlanok fehérjék létrehozására.

Az UNC13A a neurotranszmisszióban fontos. Már 1999-ben kimutatta egy német kutatócsoport, hogy az UNC13A teszi lehetővé, hogy a neurotranszmittereket tartalmazó hólyagocskák összeolvadjanak a sejtmembránnal. Ez esszenciális lépés az idegsejtek közti ingerület átvitelben. Az új eredmények arra engednek következtetni, hogy az ALS és a FTD esetében a neurodegeneráció talán azért indul meg, mert nem képesek normálisan kommunikálni egymással bizonyos idegsejtek. A normális jelzések hiányában a sejt szempontjából úgy tűnhet, hogy felesleges része a rendszernek, hiszen sosem kap jelet. Érdekes módon az UNC13A-val kapcsolatban az tűnt a logikus elképzelésnek, hogy talán épp a transzmitterek túlzott kibocsájtásával okoz problémát, ám az új eredmények fényében ez már nem valószínű. Hogy az UNC13A elvesztése hogyan vezet a sejtek pusztulásához egyelőre azonban nem világos, mivel konkrét kísérletet ezzel kapcsolatban ezúttal nem végzett egyik kutatócsoport sem.

Az adatok alapján valószínű, hogy az UNC13A bizonyos mutációinak köszönhetően a TDP-43 és az UNC13A interakciói megváltoznak, ami miatt esetleg nem készül megfelelő mRNS az UNC13A-ról. Emiatt rizikófaktorai az ALS-nak és a FTD-nak is a gén bizonyos mutációi. Az új ismeretek új kezelési stratégiákat vetnek fel: talán megakadályozható a neurodegeneráció, ha mesterségesen pótolják az UNC13A-t? Hogyan lehetne ezt megtenni?

Sejttenyészetek az idegtudományban

Érdemes kitérni arra, hogy ezekhez a vizsgálatokhoz nem használtak kísérleti állatokat a kutatók. A módszer megválasztása nagyrészt a kutatási kérdésen múlik. Mivel ezúttal a kutatási kérdés egy sejten belül zajló molekuláris folyamatra vonatkozott, a kutatók úgy vélték kár lenne kísérleti állatokat feláldozni a válasz megszerzéséért, amikor ezek a folyamatok a sejttenyészetekben is megjelenhetnek.

A sejttenyészetekben a neuronok ugyanúgy kapcsolatokat képeznek, mint a valódi agyban és spontán aktivitást is mutatnak. Ez az aktivitás olyan mértékben hasonlít az állati agyakban kialakulóhoz, hogy egyes kutatók szerint már érdemes arról beszélgetni, hogy mikor alakulhat ki öntudat a sejttenyészetekben. Noha a tudatosság kérdése ezúttal nem merült fel, a sejttenyészetek elég jól modellezték a valódi idegrendszereket, hiszen egy másik kutatócsoport egy független vizsgálatban megerősítette a Petri-csészében nevelt sejtek működése alapján levont következtetéseket.

Amíg az idegrendszer működésének sejtszintű folyamatait firtatják a neurobiológusok, addig kiváló modellként szolgálnak a sejttenyészetek. Amint azonban a viselkedés szempontjából fontos hálózatok működésére kerül a hangsúly, valódi idegrendszerekre van szükség. A legegyszerűbb állati idegrendszer is jóval komplikáltabb hálózatokat hoz létre, mint egy sejttenyészet. Ráadásul egy valódi állatban a neuronok a szervezet más sejtjeivel is kapcsolódnak, hogy megtehessék, amire szakosodtak: szabályozzák az életfolyamatokat.

Ez a cikkem az Élet és Tudomány 2022/12. számában, az Agyi aktualitások rovatban jelent meg.

Forrás

Mechanism underlying a risk gene in neurodegeneration (nature.com)