You are currently viewing Transzplantációval az idegsejtpusztulás ellen?

Transzplantációval az idegsejtpusztulás ellen?

Noha az amiotrófiás laterálszklerózis kifejezés nem biztos, hogy mindenki számára ismerős, Stephen Hawkingról és a jegesvödör-kihívásról talán már többen asszociálnak erre a betegségre. Az amiotrófiás laterálszklerózis egy neurodegeneratív betegség, mely az izmokat beidegző idegsejtek pusztulásával és ennek következtében izomsorvadással jár együtt. Ez a harmadik leggyakoribb neurodegeneratív betegség, így egyes becslések szerint a világon körülbelül félmillió embert érinthet. Az amiotrófiás laterálszklerózis jelenleg sajnos gyógyíthatatlan, ezért nagy figyelmet kapnak azok a kutatások, melyek valamiféle terápiás lehetőség irányába tapogatóznak. Épp egy ilyen jelent meg most, francia kutatók munkája révén. Az új eredmények arra utalnak, hogy a csontvelő transzplantáció lassíthatná a betegség lefolyását.

Az amiotrófiás laterálszklerózis az egyik leggyakoribb neurodegeneratív betegség

Az amiotrófiás laterálszklerózis a neurodegeneratív betegségek közé tartozik, tehát az Alzheimer-kórral és a Parkinson-kórral közös kategóriát képvisel. Az ALS-nek rövidített betegség elsősorban a mozgató idegsejteket érinti, melyek közül az elsődlegesek a gerincvelőben, a másodlagosak az agykéregben helyezkednek el. Az elsődleges mozgató idegsejtek közvetlenül az izmokat működtetik, míg a másodlagosak az elsődlegeseknek adják át a mozgató parancsokat. Az előbbiek pusztulása izomgyengeséget, majd bénulást okoz, utóbbiaké izommerevséget és végeredményben szintén bénulást. A mozgató idegsejtek pusztulása fokozatos, így a tünetek kialakulása is. Elsőként gyakran nyelési, légzési problémák, összefolyó beszéd jelentkezhet, a mozgató idegsejtek pusztulását pedig az általuk beidegzett izmok elsorvadása követi.

A betegek általában a tünetek megjelenését követő 2-4 éven belül elhunynak. Az ALS talán leghíresebb áldozata, Stephen Hawking tehát korántsem tükrözi jól a betegség jellemző lefolyását, hiszen ő 55 évet élt együtt a kórral. Hawking a diagnózis idejét tekintve is kiugró eset, 21 éves korában jelentkeztek nála az ALS első tünetei, pedig ez inkább 50-75 éves kor között jellemző. Ahogy azt Hawking esetéből is tudhatjuk, az ALS-nek jelenleg nincs gyógymódja. A tünetek enyhítését célzó módszerekkel lehet megkönnyíteni a páciensek életét, például olyan segédeszközökkel, amelyekkel Hawking neve is összekötődött az idők során.

Stephen Hawking 76 évesen hunyt el, 21 éves korában jelentkeztek nála az ALS tünetei.

A mikrogliák tehetnek róla?

Az ALS kiváltó okai egyelőre nem tisztázottak, az viszont biztosnak tűnik, hogy számos genetikai faktor játszik fontos szerepet benne, és végső soron a mozgató idegsejtek anyagcserefolyamatainak zavarához köthető. Szövettani szinten a mozgató idegsejtekben különféle fehérjékből álló aggregátumok fedezhetők fel, valószínűleg ezek lehetetlenítik el a sejtek normális működését. Noha az ALS betegségi folyamatainak középpontjában vitathatatlanul a mozgató idegsejtek állnak, az idegszövet más sejtjei is jelentősen befolyásolhatják a betegség lefolyását, különös tekintettel a mikrogliákra, a központi idegrendszer „őreire”. Ezen sejtek nagyrésze aktivált állapotban van a betegek idegrendszerében, ami arra utal, hogy takarító tevékenységüket végzik. Noha ez alapvetően előnyös kellene legyen, egyre több bizonyíték van arra, hogy a neurodegeneratív betegségek lefolyásán csak ront a mikrogliák aktivációja.

A mikrogliák a makrofágok közé tartoznak, ahogy például a vérben lévő immunsejtek egy része is. A makrofágok olyan sejtek, melyek a betolakodók és egyéb nem kívánatos anyagok eltakarításában játszanak szerepet, bekebelezik azokat. Érdekes módon a korábbi vizsgálatok, melyek az ALS és a mikrogliák kapcsolatával foglalkoztak, a makrofágokat létrehozó őssejtek génmanipulációjával készültek, a megjelenő hatásokért mégis a mikrogliákat tették felelőssé. Egy francia kutatócsoport ezúttal azt vizsgálta, hogy más makrofág sejteknek milyen beleszólásuk van az ALS lefolyásába. Az elsődleges mozgató idegsejtek sejttestei a központi idegrendszerben, a gerincvelőben helyezkednek el, nyúlványaik azonban a perifériás idegekben haladnak az izmokig. A sejttestek így valóban mikrogliákkal találkozhatnak, a nyúlványok azonban inkább a vérben lévő makrofágokkal léphetnek kapcsolatba. A sejtnyúlványok patológiája ráadásul korábban megjelenik az ALS lefolyása során, mint a sejttesteké, így logikus volt a feltételezés, hogy a mikrogliák mellett talán a perifériás makrofágok is szerephez jutnak a betegségi folyamatokban.

A francia kutatók olyan egértörzzsel dolgoztak, melyet az idegtudományban általánosan használnak az ALS állatmodelljeként. Ezek az egerek a SOD1 gén egy olyan változatát hordozzák, amely miatt felnőttkorukban a mozgató idegsejtjeikben az ALS-re jellemző aggregátumok alakulnak ki, az idegsejtek elpusztulnak és megindul az izomsorvadás. A kutatók arra voltak kíváncsiak, hogyan befolyásolják a betegség lefolyását a perifériás makrofágok, melyek mind a vörös csontvelőben keletkeznek. A makrofágokat ezért a következő stratégiával manipulálták: az egerek csontvelői őssejtjeit egy vegyület segítségével pusztították el, majd a megfelelő manipulációknak alávetett őssejtekkel helyettesítették őket. Az első vizsgálathoz olyan őssejteket használtak, melyek zöld fluoreszcens festéket fejeznek ki. A kutatók így követni tudták a perifériás makrofágok útját a szervezetben. Elsősorban arra voltak kíváncsiak, hogy milyen mértékben jutnak be ezek a központi idegrendszerbe. Elenyésző mennyiségű jelölt makrofágot találtak a kísérleti állatok gerincvelőjében, vagyis joggal feltételezhető, hogy a perifériás makrofágok lecserélése nem fejt ki közvetlen hatást a központi idegrendszerben.

Mikor a SOD1 mutáns változatát hordozó egerek perifériás makrofágjait a kutatók olyanokra cserélték, melyek a jól működő változatát hordozták ennek a génnek, az nem járt számottevő változással a betegség lefolyásában. Amikor azonban egy másik gén kifejeződését manipulálták a beültetendő sejtekben, azt találták, hogy a makrofágok aktivációja jelentősen lecsökkent, ráadásul nem csak a periférián, ahol a kicserélték őket, hanem a gerincvelőben is. Ez arra utalt, hogy a gerincvelőben lévő mikrogliák aktivitása is lecsökkent. Ezek a szövettani szinten megjelenő változások együttjártak az állatok túlélési idejének kitolódásával. Elmondható tehát, hogy a betegség lefolyásának intenzitása lecsökkent a perifériás makrofágok cseréjének hatására.

A makrofágok olyan génmanipulációs eljáráson estek át, amely lecsökkentette bennük a reaktív oxigénvegyületek képződésének rátáját. A reaktív oxigénvegyületek a sejtanyagcsere folyamatainak normális melléktermékei, ezt az árat fizetik az összetett élőlények a hatékonyabb energiatermelésért. A SOD1 gén által kódolt enzim egyike azoknak, amelyek ezeket a veszélyes vegyületeket ártalmatlanítják. Ezek alapján elképzelhető, hogy a kevesebb reaktív oxigénvegyület lecsökkentette a perifériás makrofágok aktivációját, így a mozgató idegsejtek nyúlványait nem érték az aktív makrofágok által közvetített hatások, ami a mozgató idegsejtek sejttestének környezetében elhelyezkedő mikrogliákra is kihatott. A kutatók azt is kimutatták, hogy minél előbb végzik el a transzplantációt, annál jobbak a kísérleti állatok kilátásai.

Lassította az ALS lefolyását a génmanipulált perifériás makrofágok beültetése egereknél. A beavatkozás hatására a gerincvelőben is kisebb volt az aktív mikrogliák száma (Forrás: Ozdinler, 2020 – Nature Neuroscience).

Hogy lesz ebből terápiás módszer?

Az alapkutatásoktól, még ha kifejezetten valamilyen betegséggel kapcsolatos akkor sem feltétlenül várhatjuk, hogy azonnali gyakorlati jelentősége legyen. A szakértők szerint ebben az esetben azonban még ez sem elképzelhetetlen. Már bő tíz évvel ezelőtt kiderült ugyanis, hogy amiotrófiás laterszklerózisban szenvedő betegeknél is lehetséges a csontvelői őssejtek cseréje. Noha ez a régebbi vizsgálat azt mutatta, hogy a beavatkozás nem ért el számottevő hatást a betegek túlélése szempontjából, az új eredmények szerint az őssejtek génmódosítása ezen talán változtathat, a szerzők legalábbis ebben bíznak. A most feltárt kapcsolat mechanisztikus részleteinek alaposabb megértése minden bizonnyal növelhetné a hatékonyságát egy ilyen transzplantációnak. A vizsgálat legfontosabb üzenete az, hogy a perifériás makrofágoknak is fontos szerepe van az ALS lefolyásában, és ezek célzásával akár a betegségi folyamatok lassítása is lehetséges.

Ez a cikkem az Élet és Tudomány 2020/51-52. számában jelent meg.

Források:

https://www.nature.com/articles/s41593-020-00727-y

https://www.nature.com/articles/s41593-020-00718-z

Vélemény, hozzászólás?