A neurodegeneratív betegségek olyan sejtszintű folyamatok eredményeképp alakulnak ki, amelyeket máig kevéssé ért a tudomány, éppen ezért ezen betegségek gyógyítása sem lehetséges még napjainkban. A neurodegeneráció hátterében álló molekuláris folyamatok megértése ezért kiemelten fontos cél az idegtudományok terén. Egy új vizsgálat az amiotrófiás laterálszklerózis és a frontotemporális demencia hátterében álló folyamatok megértésének irányába tett egy újabb lépést. A vizsgálat fényt derített rá, hogy az idegsejtpusztulás hátterében az egyik sejtszervecske rendellenes működése áll.
A neurodegeneratív betegségek az idegsejtek pusztulását eredményezik. Mivel az idegrendszer szinte minden más szerv működése szempontjából fontos, ráadásul minden mentális képességért is felel, ezért ezek a kórok súlyos következményekkel járnak, jócskán megnehezítik a betegek és gondviselőik életét is. A leggyakoribb neurodegeneratív betegségek listáján hátrébb helyezkedik el az amiotrófiás laterálszklerózis (ALS) és a frontotemporális demencia (FTD), vagyis ezek viszonylag ritkák, az ALS 100 000 emberből 4-8-at, a FTD 15-22-t érint. A két betegség között az az összefüggés, hogy mindkettő esetében olyan fehérjeaggregátumokat lehet kimutatni bizonyos neuronok sejttestéből, amelyek egy ubikvitinnek nevezett fehérjét tartalmaznak. A fehérjék összetapadása révén kialakuló aggregátumok egyébként általában jellemzők a neurodegeneratív betegségekre. Az Alzheimer-kór esetében például amiloid plakkok és tau-csomók találhatók a szövettani metszeteken, melyek szintén különböző fehérjékből álló képződmények.
Az ALS-nél mindig, az FTD-nél pedig az esetek felében az ubikvitin mellett egy TDP-43-nak nevezett fehérje is megtalálható az aggregátumokban. Ennek a fehérjének normálisan a génkifejeződés szabályozásában van szerepe, vagyis a sejtek működésének legalapvetőbb lépéseit menedzseli. Az aggregálódásának hátterében álló ok egyelőre ismeretlen. Egyes ALS betegeknél megfigyelhető a TDP-43 génjének egy változata, amely feltehetőleg abnormális térszerkezetet eredményez a fehérjénél, ami az aggregátumok képződésének leggyakoribb oka. A legtöbb ALS és FTD betegnél azonban nem mutatható ki ez a génváltozat, vagyis ezekben az esetekben közel sem világos, hogy mi az oka a fehérjék összetapadásának.
Amiotrófiás laterálszklerózis (ALS)
Az amiotrófiás laterálszklerózist nevezik motoros neuronbetegségnek, vagy Lou Gehrig-betegségnek is. A betegség legfőbb folyamata, hogy a mozgató idegsejtek pusztulása következtében az izmok fokozatosan elsorvadnak. Az ALS név a híres francia neurológustól, Jean-Martin Charcot-tól származik. Az amiotrófiás kifejezés az izmok elsorvadására utal, a laterálszklerózis pedig arra, hogy a gerincvelőben oldalt (laterálisan) futó mozgatópályák pusztulása következtében hegesedés (szklerózis) alakul ki. A Lou Gehrig-betegség elnevezés a XX. század elejéről, az Egyesült Államokból származik, ahol egy híres baseball játékos, Lou Gehrig szenvedett a kórtól. A betegség általában 60 éves kor felett jelentkezik, először izomgyengeség és remegés jelentkezik, majd megindul az izomsorvadás is. Általában a diagnózistól számított 4 éven belül halálhoz vezet. Stephen Hawking is ebben a betegségben szenvedett, ám nála szokatlanul korán jelentkeztek a tünetek és jóval tovább maradt életben, mint a betegek többsége.
Frontotemporális demencia (FTD)
A frontotemporális demencia általában 45 és 65 éves kor között jelentkezik és a mentális képességek leromlásával jár. Az elnevezés oka, hogy a homloklebenyben (frontális lebeny) és a halántéklebenyben (temporális lebeny) figyelhetők meg szövettani elváltozások a betegeknél. A homloklebenynek fontos szerepe van a viselkedés és az érzelmek magas szintű szabályozásában és a beszédprodukcióban is. Sérülése következtében gyakran válnak tapintatlanná a betegek, gondjuk adódik az érzelmi kitörések visszafogásával, illetve a nyelvhasználattal is. A halántéklebenynek az emlékezeti folyamatokban van központi szerepe, sérülése emlékezeti zavarokhoz vezet. A frontotemporális demencia a második leggyakoribb oka a demenciás eseteknek, a mentális képességek súlyos, időskori leromlásának és az ALS-es betegek nagyjából nyolcadánál szintén megfigyelhető.
Két gén a neurodegeneratív folyamatok hátterében
Egy amerikai kutatócsoport az ALS és az FTD molekuláris biológiai alapjait vizsgálta egy nemrég publikált kísérletsorozatban. A kutatás alapjául az szolgált, hogy van két gén (C9ORF72 és TBK1), melyek bizonyos változatai gyakran megtalálhatók a betegeknél. Az egyik génnél jellemző egy ismétlődő szakasz, amely egészséges személyeknél 2-20-szor, míg a betegeknél akár több százszor ismétlődik. A gén ezen régiójáról olyan fehérjék képződnek, melyek számos vizsgálat szerint hajlamosak az aggregációra. A másik gén sejten belüli jelátviteli folyamatokban játszik szerepet, amelyek általában sejten belüli membránhólyagok képződésével járnak. Vannak olyan betegek, akik az említett két génváltozatot egyszerre hordozzák és náluk fiatalabb korban kezdődik meg és gyorsabban is zajlik a neurodegeneráció. A kutatók ezt az összefüggést igyekeztek megérteni.
A vizsgálatokhoz olyan egereket használtak, melyek agyába génmanipulált vírusok segítségével juttattak be olyan DNS szakaszokat, melyek a C9ORF72 gén ismétlődő szakaszához hasonlóan aggregációra hajlamos fehérjéket fejeznek ki. A kutatók szövettani vizsgálatok során az aggregátumokban megtalálták a másik említett génről átíródó fehérje foszforilált formáját. A foszforiláció egy kémiai módosulás, ami számos fehérje esetében aktív állapotot eredményez, ám azáltal, hogy a TBK1 bekerül az aggregátumokba végső soron mégis alulteljesít a normális feladatát tekintve. A kutatók ALS és FTD betegektől származó szövettani metszeteket is vizsgáltak és ezekben a mintákban is megtalálták a TBK1 aktivált formáját az aggregátumokban. A további vizsgálatok arra derítettek fényt, hogy a TBK1 funkciójának kiesése következtében nem alakulnak ki normálisan membránhólyagok az agykéreg egyes sejtjeiben.
Mi köze a két génnek a TDP-43-hoz?
A korábban említett TDP-43 fehérje általában szintén megtalálható az ALS és FTD esetében, az utolsó néhány kísérlet pedig arra adott választ, hogy ez hogyan függ össze az eddig tárgyalt folyamatokkal. A kutatók azt találták, hogy sejttenyészetekben a TBK1 működésképtelensége abnormális membránhólyagokat eredményez és feltehetőleg ennek következtében gyülemlik fel a sejttestben a TDP-43. Ez a fehérje ugyanis normálisan a sejtmag és a sejttest között cikázva látja el a feladatait és az utaztatásában valószínűleg fontos szerepe van a membránhólyagoknak. A vizsgálat tehát felvázolta, hogy milyen funkcionális összefüggések lehetnek az ALS és FTD rizikófaktoraiként ismert gének között. Az egyik génről (C9ORF72) készülő rendellenes fehérjék aggregálódnak, foglyul ejtik egy másik gén (TBK1) termékét, így nem alakulnak ki normális membránhólyagok a sejtben, a TDP-43 nem tud közlekedni a sejtmag és a sejttest között és maga is az aggregátumok részévé válik. Érdekes módon az is felmerült, hogy az ALS és FTD esetében nem csak az okozza a neuronok pusztulását, hogy az aggregátumok fizikailag korlátozzák a sejt működését. A TDP-43-nak szerepe van azon faktorok termelésében, amelyek a neuronok túlélését biztosítják. Ezek termelése tulajdonképpen azt jelzi, hogy az idegsejt hasznos eleme az ideghálózatnak, hiányukban a sejtek elpusztulnak.
Ez az új eredmény jól példázza a neurodegeneratív folyamatok összetettségét. A neurodegeneráció általában valamilyen sejtszintű folyamat hibája miatt indul meg, ám a sejtekben zajló folyamatok maguk is rendkívül összetett rendszert alkotnak, amelyben számos ponton csúszhat hiba. Ezért van az, hogy számos különböző gén rosszul működő változata okozhat ugyanolyan kóros elváltozásokat és nem lehet egyetlen genetikai faktort megjelölni a neurodegeneratív betegségek hátterében.
Ez a cikkem az Élet és Tudomány 2022/42. számában jelent meg, az Agyi aktualitások rovatban.
