A rák még a mai napig a legrettegettebb betegségek egyike. A tumorok számos testtájon kialakulhatnak, így az agyban is, ráadásul az agydaganatok egy része kifejezetten a gyermekeket fenyegeti. A fejlődő idegrendszerben bőven vannak osztódó sejtek, melyeket egy-egy mutáció könnyen tumorsejtté alakíthat. A medulloblasztóma viszonylag gyakori agydaganat, ami gyermekeknél alakul ki, az utóbbi időben azonban egyre többet tudtak meg a tudósok e daganatok genetikai alapjairól, ami már most is segíti a kezelésüket. Két új vizsgálat újabb részleteket hozott felszínre a medulloblasztóma kialakulásának biológiai mechanizmusairól, ami remélhetőleg tovább javítja majd az ellátást.

Medulloblasztóma egy viszonylag gyakori agydaganat gyermekeknél. A nemzetközi statisztikai adatok alapján Magyarországon évente 1-2 gyermek születik ilyen típusú agydaganattal. A tumor a kisagy területén alakul ki és jellemzően a negyedik agykamra kisagy alatt elhelyezkedő részébe (rombusz-alakú üreg) türemkedik be, ahol az agy-gerincvelői folyadék normális áramlását is akadályozhatja, illetve nyomást fejthet ki az alatta lévő agytörzsi területekre. A megnövekedett nyomás az agytörzs környékén különböző tüneteket produkál. Eleinte jellemző a fejfájás és a gyakori hányás. Utóbbi oka, hogy a hányást kiváltó központ az agytörzsben található, épp a negyedik agykamra falában. Később a járás botladozóvá válik, ami a kisagy mozgáskoordinációban betöltött és az agytörzs egyensúlyozásban játszott szerepével magyarázható. A medulloblasztómák gyorsan növekednek és az agy-gerincvelői folyadékon keresztül áttéteket is képeznek. Ezek az áttétek általában az agy vagy a gerincvelő felszínén növekednek, mivel az agykamrák összeköttetésben vannak a központi idegrendszert burkoló hártyák közötti térrel (pókhálóhártya alatti tér). A medulloblasztómával diagnosztizált betegek közel fele a diagnózistól számított 10 éven belül elhuny.

A medulloblasztómákat korábban a primitív neuroektodermális tumorok közé sorolták, mivel megjelenésükben nagyon hasonlóak ezekhez a daganatokhoz. Kiderült azonban, hogy nem a fejlődés korai szakaszából megmaradó neuroektodermális sejtekből alakulnak ki, hanem a kisagy fejlődésének egy későbbi szakaszában megjelenő sejtcsoportból. A 2000-es évek óta a géntechnológiai módszereknek köszönhetően egyre többet tudtak meg a kutatók a medulloblasztómák molekuláris biológiájáról. Kiderült, hogy ezek a daganatok négy fő csoportra oszthatók aszerint, hogy milyen gének mutációi találhatók meg a tumorsejtekben. Az első csoport a WNT a második az SHH gének mutációjának következtében alakul ki. Ezek a gének olyan fehérjéket kódolnak, melyek a sejtek génkifejeződését szabályozzák, vagyis a sejtek működését határozzák meg.

Sonic, a szárnytalan sündisznó?

A medulloblasztóma kialakulásában érintett gének nevei felfedezésük körülményeire utalnak. Mindkettőt a 80-as években fedezte fel Christiane Nüsslein-Volhard és Eric Wieschaus, akik az ecetmuslica (Drosophila melanogaster) fejlődését vizsgálták. A WNT gén funkcióvesztésének eredménye, hogy nem alakulnak ki normálisan a szárnyak. A gént ezért úgy nevezték, hogy Wingless, vagyis szárnytalan. Az SHH gén valódi neve Sonic hedgehog, vagyis Sonic a sündisznó. Sonic egy videojáték karakter, a gén pedig azért kapta ezt a nevet, mert a működésképtelen változata nyúlványok kinövését eredményezi az ecetmuslica testén, ami a felfedezőit egy sündisznóra emlékeztette. A kutatók 1995-ben kapták meg a Fiziológiai és orvostudományi Nobel-díjat felfedezéseikért.

A medulloblasztóma típusai

A génkifejeződés szabályozása központi szerepet tölt be minden folyamatban, melynek során megváltozik egy sejt működése, így az egyedfejlődés során is. A medulloblasztómák harmadik és a negyedik csoportjának hátterében azonban eddig még nem sikerült konkrét géneket azonosítani, noha ezek a csoportok teszik ki a valós esetek túlnyomó többségét (3. csoport: 30%; 4. csoport: 40%). Ennek oka az új vizsgálatok szerint az, hogy a kisagy fejlődése az embernél jelentősen eltér a kísérletekhez használt modellállatok kisagyának fejlődésétől. Az új kísérletek ráadásul azt sugallják, hogy a harmadik és negyedik csoport daganatai ugyanazokból a sejtekből alakulnak ki, vagyis tulajdonképpen egy csoportot képeznek. Úgy tűnik, hogy a kisagy páratlan sejtsűrűségéért az emberi faj a medulloblasztóma kialakulásának megnövekedett valószínűségével fizet.

A medollublasztómák a rombusz-alakú üregbe türemkednek be, ami a kisagy alatt helyezkedik el és a negyedik agykamra részét képezi. A medulloblasztómák vizsgálata során kiderült, hogy a fejlődés során a rombusz-alakú ajaknak nevezett struktúra sejtjeiből fejlődnek ki ezek a daganatok. Az egyes csoporthoz sorolt tumorok például az ajak felső, míg a kettes csoporthoz tartozó daganatok az ajak alsó részéhez tartozó sejtekből alakulnak ki. Néhány éve felmerült, hogy a másik két csoporthoz tartozó tumorok a kisagykéreg egy jellemző sejttípusát létrehozó őssejtekből alakulnak ki, ezen a nyomon indult el az egyik új vizsgálat.

A kísérletsorozatot egy nemzetközi kutatócsoport végezte. Összesen több mint 500, a hármas és négyes csoporthoz sorolt medulloblasztóma daganat sejtjeit vizsgálták. Azt találták, hogy egy fehérjekomplex és a vele működési kapcsolatban álló fehérjék génjeinek bizonyos változatai voltak a leggyakoribb egyezések a tumorok sejtjeiben. Ez a fehérjekomplex a sejtek génkifejeződését szabályozza, ami központi folyamat a fejlődés során, hiszen a fejlődésben alapvető jelentőségű, hogy a sejtek megváltoztatják működésüket, ami végső soron a génkifejezésen múlik. A kutatók további vizsgálatok során azt találták, hogy a fehérjekomplex rombusz-alakú ajak kisagy felé eső részének sejtjeiben játszik fontos szerepet a génkifejeződés szabályozásában. Mindez arra utal, hogy a rombusz-alakú ajak belső oldalán lévő sejtekből indul meg a medulloblasztómák hármas és négyes csoportjához sorolt daganatok kialakulása.

Egy amerikai kutatócsoport szintén a rejtélyes medulloblasztómák genetikai sajátosságait vizsgálta, azonban más megközelítést alkalmaztak. A kutatók nagyjából 50 000 kisagyi idegsejt génkifejeződését vizsgálták, köztük a hármas és a négyes csoporthoz tartozó tumorsejtekét is. Azt találták, hogy átfedések vannak a rombusz-alakú üreg kisagy felőli oldalán található osztódó sejtek és a tumorsejtek génkifejezése között. Ezek az eredmények újfent arra utalnak, hogy a medulloblasztómák hármas és négyes csoportja ugyanabból a sejtcsoportból alakul ki, konkrétan a rombusz-alakú ajak kisagy felé eső oldalán lévő sejtekből. A két vizsgálat tehát arra világított rá, hogy a hármas és négyes csoport fejlődéstani szempontból egy csoportot alkot, azonban a tumorképződés folyamán egyelőre nem tisztázott okokból jócskán eltérővé alakul a génkifejeződésük.

Hogyan segítik az új eredmények a medulloblasztómák kezelését?

A két vizsgálat tehát a medulloblasztómák génkifejeződésének tanulmányozása révén azonosított új géneket, melyeknek központi szerepe van a tumorképződésben, ráadásul az eredmények szerint a két csoport ugyanazokból a sejtekből alakul ki. Érdekes módon az eddigi vizsgálatok nem tudták feltárni ezeket az összefüggésüket, aminek feltehetőleg az az oka, hogy a vizsgálatokat állatmodelleken végezték. Az egerek agyában kialakuló hasonló tumorok például nem szolgáltak jó modellként a hármas és négyes csoport vizsgálatához, mivel a rombusz-alakú üreg nem differenciálódik olyan mértékben ezeknél az állatoknál, mint az embernél. Noha makákóknál ugyanúgy két részre oszlik, az embernél jóval tovább maradnak osztódóképesek az itt található sejtek, ami arra utal, hogy a génkifejeződésük szabályozása nagymértékben eltérhet. Az új eredmények azért különösen fontosak, mert a tumorsejtek kialakulását vezénylő transzkripciós faktorok ismeretében hamarosan talán ezen daganatokkal szemben is kifejleszthetők lesznek specifikus terápiás módszerek. Az egyes csoport esetében, amelyek a Sonic hedgehog (SHH) gén mutáns változatát hordozzák, például már elérhetők olyan készítmények, melyek kifejezetten ezt a tumortípust (pontosabban annak egy bizonyos alcsoportját) támadják.

Ez a cikkem az Élet és Tudomány 2022/41. számában jelent meg, az Agyi aktualitások rovatban.

Forrás

The origins of medulloblastoma tumours in humans (nature.com)