A pszichiátriai zavarok kezelésével kapcsolatban az utóbbi idők legfontosabb felfedezése, hogy a ketamin a klasszikus antidepresszánsokhoz képest jóval gyorsabban enyhíti a depresszió tüneteit. A ketamin hatásmechanizmusának vizsgálata ezért fontos kutatási területté vált az idegtudományban és számos labor vetette rá magát a témára. Érdekes módon az egyik kutatócsoport arra lett figyelmes, hogy nem tudja megismételni a ketamin antidepresszáns hatását kimutató kísérletet. Ez azért volt különösen meglepő, mert korábbi vizsgálataikban már ők is kimutatták a hatást, amit számos más labor is megerősített. A miértek keresése közben előbukkant az egyetlen különbség a két kísérleti elrendezés között: az első során férfi kísérletvezető kezelte az állatokat, a második során azonban nő. Hogyan befolyásolhatta ez az eredményeket?

A ketamin viszonylag új tagja az emberek által ismert pszichoaktív vegyületek csoportjának. A 60-as években szintetizálták először és hamarosan érzéstelenítőként kezdték használni. E felhasználási mód mellett azonban rekreációs célból is elkezdték fogyasztani, mivel nagyobb dózisokban szokatlan élményeket és emelkedett hangulatot vált ki. A rekreációs használat idézte elő a ketamin tiltását, 2000 környékén a legtöbb nyugati országban illegálissá vált a birtoklása. Ez utóbbi fejlemény megnehezítette a ketamin hatásmechanizmusának kutatását, pedig éppen 2000-ben jelent meg az a tanulmány, amely elsőként mutatta ki, hogy a szer alkalmas lehet a depresszió kezelésére. Míg az antidepresszánsok nagyrésze általában csak hetek alatt fejti ki hatását, addig a ketamin már az első dózist követő órában javítja a hangulatot.

A ketamin hatásmechanizmusát számos tanulmány igyekezett feltárni azóta és noha egyre több az információ az általa befolyásolt biokémiai folyamatokról, egyelőre nem világos, hogyan enyhíti a depresszió tüneteit. Egy új kutatás arra világított rá, hogy a ketamin hatását egy olyan faktor is befolyásolhatja, amit általában figyelembe sem vesznek az idegtudományban, történetesen a kísérletvezető neme.

Mit számít, hogy férfi vagy nő végzi a vizsgálatot?

Egy amerikai kutatócsoport már évek óta vizsgálta a ketamin élettani hatásait, azonban egy kísérletükben nem enyhítette a depresszió tüneteit, noha ekkor már számos kutatás támasztotta alá az antidepresszáns hatás meglétét. A kutatók igyekeztek rájönni, mi lehet ennek az oka, azonban a korábbi vizsgálatokhoz képest egyetlen különbséget tudtak megállapítani: az új kísérleteket női asszisztens végezte. Ugyan elsőre nem tartották valószínűnek, hogy ez befolyásolhatná a ketamin hatását, a szakirodalom tanulmányozása során hamar kiderült, hogy mások már felhívták a figyelmet arra, hogy a rágcsálók bizonyos esetekben másként reagálnak a férfi és nő kísérletvezetőkre. Egy 2014-es tanulmány azt találta, hogy a férfiak által kibocsájtott szagok stresszt keltenek a rágcsálókban. Ennek fényében nem tűnt olyan elrugaszkodott gondolatnak, hogy a ketamin antidepresszáns hatását is befolyásolhatja a kísérletvezető neme, a stresszreakción keresztül.

A kutatók ezért újabb kísérleteket terveztek, melyben azt vizsgálták, hogyan reagálnak a kísérleti állatok a velük foglalkozó személyre. Az első vizsgálatok szerint az állatok intenzívebb stresszreakciót mutattak, amikor férfi kezelte őket. Logikusnak tűnt a feltételezés, hogy a rágcsálók a kísérletvezető testszagára érzékenyek, ezért a kutatók vattapamacsokkal gyűjtöttek szagmintákat nőktől és férfiaktól, a hónalj, a csukló és a fültő bőréről. A kísérleti állatok egyértelműen kerülték a férfiaktól származó mintákat, viszont a nőktől származó mintákat nem, sőt preferálták ezeket a semleges szagokkal szemben. A kutatók a kísérleti állatok egy csoportjánál mesterségesen idéztek elő szaglásvesztést, ezek az állatok viszont nem mutattak averziót, illetve preferenciát a vattapamacsok irányába. Ezek alapján levonható az a következtetés, hogy a kísérleti állatok kísérletvezetőre adott reakciójának kulcsa a szaglás.

Ezután megismételték a ketaminnal végzett vizsgálatokat is, az eredmények pedig arra utaltak, hogy csak a férfi kísérletvezető által kezelt állatoknál enyhültek a depresszió tünetei. A kísérleti állatokat ezeknél a vizsgálatoknál krónikus stressznek teszik ki, ami a depresszióra jellemző viselkedéses változásokat eredményez. Az egyik bevált módszer lényege, hogy a kísérleti állatot rendszeresen egy nála nagyobb testméretű, agresszív fajtárs ketrecébe helyezik. Ennek eredménye természetesen az, hogy a kisebb testű kísérleti állat alulmarad a verekedésben és később például jelentősen kevesebb időt tölt menekülési kísérletekkel az erőltetett úszás teszten.

A háttérben a stresszreakció

A kutatók úgy vélték, hogy a ketamin hatását valamiképp befolyásolja a beadás során kialakuló stresszreakció. Ez az élettani folyamat részben az autonóm idegrendszer szimpatikus ágának tevékenységén, részben a mellékvesekéreg által elválasztott hormonokon (pl. kortizol) múlik. A kortizol felszabadulását más hormonok szabályozzák, közvetlenül az agyalapi mirigyből felszabaduló adrenokortikotróp hormon (ACTH), közvetve pedig az ACTH felszabadulását szabályozó kortikotropinfelszabadító hormon (CRH). Ez utóbbi hormon receptorai az agyban is megtalálhatók, konkrétan a halántéklebeny agykérgi területein (entorhinális kéreg). A kutatók azt találták, hogy ez a kérgi terület aktiválódik a kísérleti állatoknál, amennyiben a kísérletvezető férfi. Ez alapján tehát úgy tűnik, hogy a szaglás útján észlelt veszély által előidézett stresszreakció egy agykérgi terület működését változtatja meg. A kutatók egy további vizsgálattal kimutatták, hogy az említett agykérgi terület mesterséges aktivációjával női kísérletvezető mellett is kiváltható a ketamin antidepresszáns hatása.

Az eredmények szerint tehát a ketamin működéséhez szükség van a viszonylag intenzív stresszreakcióra a beadás idejében, ami fontos lehet a hatásmechanizmus alaposabb megértésében. A depressziós betegeknél valószínűleg a stresszreakció viszonylag állandó megléte biztosítja ezt az előfeltételt. Ettől függetlenül elképzelhető, hogy a depressziós betegek kezelése során is fokozott hatáshoz vezethet, ha a ketamint a CRH központi idegrendszeri hatásait utánzó vegyülettel együtt adják be.

Az új eredmények arra is felhívják a figyelmet, hogy az állatkísérletek során is számos olyan tényező lehet, melyek hatását egyelőre nem ismerik a kutatók és ezért nem is foglalkoznak vele. A kísérletvezető neme is ilyen volt, amíg ez és más vizsgálatok fel nem hívták a figyelmet a jelentőségére. A kutatók szerint a jövőben a kísérletvezetők neme is olyan információ kell legyen, amelyet automatikusan feltüntetnek a tudományos publikációkban a kíséretek leírása során. Vajon milyen hatásokat hagynak még rendszeresen figyelmen kívül a kutatók, amelyek nagyban befolyásolják a kísérletek kimeneteit? Az állatok ketreceinek szellőzése, az állatok kezelésének módja vagy akár a kísérletek elvégzésének ideje is ilyen tényezők lehetnek. Talán a kísérletvezetők nemének leírása sem teheti elég részletessé az egyébként már így is nagyon aprólékos módszertani ismertetőket.

Ez a cikkem az Élet és Tudomány 2022/40. számában jelent meg, az Agyi aktualitások rovatban.

Források

Inconvenient truths and the usefulness of identifying unknown unknowns | Nature Neuroscience