A legagresszívabb agytumor a glioblasztóma, a diagnózis után 5 éven belül a betegek nagyrészének a halálát okozza. A glioblasztóma attól ilyen halálos, hogy a tumor eltávolítása után általában visszatér, újabb daganatokat képezve. A kezelésekkel egyelőre nem lehetséges komolyabb javulást elérni, a jelenlegi módszerek többnyire csak elnyújtják a betegség lefolyását. A legnagyobb probléma az, hogy a tumorsejtek nem egy jól körülírható csomóban helyezkednek el, szinte mindig átkerülnek a környező szövetbe is, így a kezelések során feltehetőleg szinte mindig marad olyan tumorsejt, amely újabb daganatot képez később. Egy amerikai kutatócsoport olyan vegyületet fejlesztett ki, amely talán képes lehet a tumorsejtek végleges elpusztítására.
Az agytumorok a rákos megbetegedéseknek csak néhány százalékát teszik ki, azonban gyakran járnak súlyos következményekkel. Az agytumorok lehetnek elsődleges vagy másodlagos tumorok. Az elsődleges tumor az agyban alakul ki, valamilyen ott lévő sejttípusból. Általában gliasejtek hoznak létre elsődleges tumorokat, mivel ezeket folyamatosan osztódva hozzák létre különböző őssejtek. A másodlagos tumorok a test egy másik pontjáról kerülnek az agyba, az esetek nagyjából felében a tüdőből. A daganatokat aszerint is csoportosítják, hogy jóindulatúak vagy rosszindulatúak. A jóindulatú daganatok nem képeznek áttéteket és nem jutnak be a környező szövetbe, a rosszindulatúak viszont igen és ettől igazán veszélyesek, hiszen az eltávolításuk így sokkal nehezebb.
Az agytumorok nagyon változatos tüneteket produkálnak, attól függően, hogy mekkorák és az agy mely területén helyezkednek el. A leggyakoribb tünetek a fejfájás, rohamok, látászavar, hányás és a személyiség megváltozása. Előfordulhatnak még mozgási és érzékelési zavarok, vagy akár tudatvesztés is. A daganatok kezelése során általában sebészeti beavatkozást, sugárkezelést és kemoterápiát kombinálnak, amelyek bizonyos esetekben hatékonyak, azonban például a glioblasztómánál nem. A glioblasztóma az egyik leggyakoribb elsődleges agytumor és sajnos az egyik leghalálosabb rákbetegség is egyben. Ezek a daganatok a diagnózis után 5 éven belül az esetek túlnyomó többségében halált okoznak. Az utóbbi időben a glioblasztómák biológiáját egyre mélyebben tárták fel a kutatók, egyre több genetikai faktor ismert és célzott gyógyszeres kezelések is elérhetővé váltak, viszont a kimenetek nem javultak számottevően. A glioblasztómát azért nehéz kezelni, mert a tumorsejtek átterjednek a környező szövetbe is, így sebészetileg teljesen eltávolítani szinte lehetetlen. A glioblasztóma ráadásul ellenáll a sugárkezelésnek és a kemoterápiának is, lefojtja az immunválaszt és nagy változatosságot mutat az egyes páciensek között.
A tumorsejtek biológiája
A rákbetegségek hátterében általában génmutáció, esetleg epigenetikai módosulás áll. A sejtek bonyolult működését a gének teszik lehetővé. A gének különféle fehérjéket kódolnak, amelyek mindenféle feladatot ellátnak egy sejtben. Minden sejt rendelkezik az adott egyénre jellemző genetikai állománnyal, azonban például az ember esetében a nagyjából 30 000 génnek egy-egy sejt csupán a töredékét fejezi ki. A génkifejeződés szabályozásának köszönhető, hogy bizonyos sejtek folyamatosan osztódva például vérsejteket hoznak létre, míg mások teljesen leállnak az osztódással és például idegsejtekként látnak el fontos feladatokat a szervezetben. A génkifejeződés szabályozásában van jelentősége az epigenetikai módosulásoknak is, mivel ezek elsősorban az adott gén kifejeződését befolyásolják. Bizonyos mutációk vagy epigenetikai módosulások tumorsejtek kialakulását eredményezhetik, melyek zabolátlanul osztódnak és emiatt fenyegetést jelentenek a szervezetre, az erőforrások elvonása révén.
A glioblasztóma esetében is ismert már számos mutáció, amelyekkel a tumorsejtek rendelkeznek. Ezek közül az egyiket a kezelésekben is igyekeznek felhasználni az orvosok. Az O6-metilguanin metiltranszferáz (MGMT) nevű enzim ugyanis csökkent mértékben fejeződik ki a legtöbb ilyen típusú daganat sejtjeiben. Ez az enzim normálisan a DNS bizonyos hibáit javítja ki, így őrzi meg a genetikai állomány és a sejt épségét. Az enzim kifejeződését egy epigenetikai módosulás csökkenti le, bár az még nem világos, hogy mindez hogyan vezet tumorképződéshez. Mindenesetre az MGMT működésképtelenségét oly módon használja ki az orvostudomány, hogy az enzim által javított DNS károsodásokat előidéző vegyülettel támadja a tumorsejteket. A normális sejtekben ez a vegyület nem okoz maradandó károsodást, azonban a tumorsejteknél megindítja a programozott sejthalál folyamatát. A glioblasztóma esetében a temozolomid nevű vegyületet használják erre a célra, melyet általában sugárkezeléssel kombinálnak.
A temozolomid egy alkiláló ágens, amely egy sor DNS károsodást idéz elő. Ezeket a károsodásokat normálisan enzimek sokasága javítja ki. A MGMT normálisan olyan DNS hibákat javít ki, amelyek rossz bázispárosodást okoznának a replikálódó DNS-ben, tehát mutációkat eredményeznének. Ez úgy történik, hogy a sérült bázisról egy metil-csoportot saját magához kapcsol. Ennek eredményeképp a DNS bázis helyreáll, az enzim viszont inaktiválódik. A glioblasztóma tumorsejtjeiben azonban az MGMT csökkent mennyisége miatt felszaporodnak sérült guanin bázisok, ami hamarosan beindítja sejthalált. A temozolomid adagolása után azonban jellemzően olyan tumorsejtek alakulnak ki, melyeknél a programozott sejthalált beindító fehérjék is mutálódnak, így a temozolomid ezeket a sejteket már nem képes elpusztítani. A tumorsejtek tehát rezisztenssé válnak a temozolomiddal szemben, így az első kezelést követően általában már nem hatásos a visszatérő glioblasztóma kezelésében.
Új vegyület a glioblasztóma ellen
Egy amerikai kutatócsoport olyan vegyületet fejlesztett ki, amely szintén az MGMT hiányosságát használja ki, azonban nem a programozott sejthalál beindításával okozza a tumorsejtek pusztulását. A kutatók egy sor olyan vegyületet hoztak létre, melyek egy bizonyos molekularészletet kötnek a DNS guanin bázisaihoz. A hibát az MGMT enzim gyorsan kijavítja, így az egészséges sejtekben ezek a vegyületek nem okoznak nagy bajt. A tumorsejteket viszont elpusztítják, úgy, mint a temozolomid, azonban úgy tűnik, hogy nem a programozott sejthalál beindítása révén. A kutatók kipróbálták a vegyületeket olyan tumorsejteken, amelyek már rezisztensek voltak a temozolomiddal szemben és az egyik vegyület (KL-50) ezeket a sejteket is elpusztította. A KL-50 hatására a DNS szálai kovalens kötésekkel kapcsolódnak össze, ami megakadályozza a sejt normális működését. A vegyületet olyan egereken is tesztelték, melyeknek emberi glioblasztómát ültettek be. Az eredmények szerint a KL-50 a tumorsejtek elpusztításán kívül csak kismértékű sejtkárosodást idéz elő a szervezet más pontjain.
Mivel az új vegyülettel szemben az eddigi vizsgálatok alapján nem alakul ki rezisztencia, mint a temozolomid esetében, ezért elképzelhető, hogy hasznos lesz a glioblasztóma kezelésében. Ennek elbírálásához azonban még több vizsgálatra lesz szükség. A glioblasztóma kezelésében sajnos az utóbbi évtizedekben nem történt számottevő előrelépés, pedig a legveszélyesebb agytumorok közé tartozik. Évente 100 000 emberből 3-nál diagnosztizálnak átlagosan glioblasztómát, ami jellemzően egy éven belül halálhoz vezet, 5 évnél tovább csak a páciensek kevesebb mint 10%-a marad életben. A glioblasztóma eltávolítását követően szinte minden esetben visszatér és ez okozza a magas halálozási arányt.
Ez a cikkem az Élet és Tudomány 2022/34. számában jelent meg, az Agyi aktualitások rovatban.
