Halálos baktériumokkal a fájdalom ellen

A fájdalom az emberiség egyik legégetőbb egészségügyi problémája. A fájdalmat az idegrendszer hozza létre és bár normálisan előnyös, hiszen segít azonosítani a testi épséget veszélyeztető helyzeteket, sok esetben állandósulhat. Mivel ezek az esetek meglehetősen gyakoriak, a kutatók világszerte gőzerővel dolgoznak a fájdalom enyhítésén. Egy új eredmény szerint halálos fertőzések kórokozói a fájdalom elleni küzdelem új reménységei.

A krónikus, vagy idült fájdalom nagyjából minden ötödik ember életét keseríti meg. Az idült fájdalom olyan fájdalmat takar, ami több mint fél év óta fennáll. A fájdalom sokféle okból kifolyólag létrejöhet, ez alapján különítik el a kórnikus fájdalom fő típusait. A fájdalom hátterében állhat rákos megbetegedés, illetve fertőzések vagy mechanikai sérülések is. A neuropátiás fájdalom például a környéki idegrendszer elemeinek, vagyis idegek sérülése nyomán alakulhat ki. Szokás még elkülöníteni a fejfájásokat, illetve az arc területéről gyökerező, vagy a belső szervekhez, illetve a mozgásszervekhez köthető fájdalmat is.

A fájdalom kezelésére sok módszer áll rendelkezésre, ám e sokszínűség oka sajnos éppen az, hogy egyik sem enyhíti igazán hatékonyan, súlyos mellékhatások nélkül a problémát. Az Egyesült Államokat sújtó opioid pandémia kiválóan példázza, hogy mekkora igény lenne a hatékony fájdalomcsillapítókra. Az USA-ban az opiátok piacra kerülését követő években betegek milliói váltak az addiktív fájdalomcsillapítók rabjává. Az erkölcstelen üzleti fogás azért működhetett, mert rengeteg ember vágyik az állandó fájdalom enyhítésére, a gyógyszercégek pedig elhallgatták, hogy az általuk forgalmazott gyógyszerek tulajdonképpen a legaddiktívabb vegyületek közé tartoznak (a heroin és a morfium is opioidok). A fájdalom enyhítéséhez meg kell érteni, hogy egyáltalán hogyan alakul ki a fájdalom.

A fájdalomérzékelés idegrendszeri alapjai

A fájdalomérzékelést speciális idegrendszeri elemek szolgálják. A test szinte minden pontján találunk ún. nociceptorokat, vagyis olyan idegsejteket, amelyek a fájdalomérzékelés első mozzanatát bonyolítják le. Ezek a sejtek neurális jelet képeznek, ha a közelükben más sejtek károsodnak. A sérült sejtekből ilyenkor olyan vegyületek szabadulnak fel, amelyek hozzákötnek a nociceptorok sejtfelszíni receptoraihoz. Ennek eredményeképp ioncsatornák nyílnak a membránjukban, kialakul az akciós potenciál, a jel, ami eljut egészen az agykéreghez, így eredményez fájdalmat.

A nociceptorok sejttestei az ún. hátsó gyöki ganglionokban találhatók, innen küldik a nyúlványaikat a test különböző pontjaira, illetve a gerincvelő hátsó szarvába. A hátsó gyöki ganglionok a gerincvelői idegek hátsó ágának tövénél helyezkednek el. A nociceptorok a gerincvelő szürkeállományába, a hátsó szarvba is küldenek sejtnyúlványokat, így kerül a test valamely pontján kialakult jel a gerincvelőbe. A gerincvelő oldalsó fehérállományi kötegein előbb az agytörzsbe, majd innen a thalamusz egyik magjába továbbítódik a jel, végül pedig az agykéreg különböző pontjaira eljutva tudatosul a fájdalom. Ebbe a folyamatba kellene beavatkozni a krónikus fájdalom enyhítéséhez. Az opioidok például az agytörzs szintjén gátolják a periférián keletkezett jelek továbbhaladását. Néhány korábbi vizsgálat azonban kimutatta, hogy a nociceptorok szintjén is enyhíthető a krónikus fájdalom és ezeket könnyebb lehet elérni, mint a központi idegrendszerben lévő egységeket. Egy amerikai kutatócsoport is a nociceptorok elnémításával próbálkozott, azonban meglehetősen szokatlan oldalról közelítették a problémát: bakteriális méreganyagokkal célozták a sejteket.

Mit tanulhatunk a baktériumoktól?

Miért merült fel a kutatókban, hogy bakteriális toxinokkal próbálják meg befolyásolni a fájdalomérzékelő receptorok működését? A baktériumok a legősibb életformák a bolygón és egyúttal a leggyorsabb generációs idővel is ők rendelkeznek, vagyis nagyon változékony a biológiájuk. A baktériumok számos faja specializálódott arra, hogy más fajok testébe jusson be, így számos olyan kórokozó ismert, amelyek az ember különféle sejtfelszíni receptorait kihasználva okoznak galibát. Ilyen például a lépfene (anthrax) kórokozója, a Bacillus anthracis is. A baktérium három különböző komponensből álló méreganyagot termel, amelyek egyike képes egy sejtfelszíni receptorhoz kapcsolódni, ezt ezért anthrax-receptornak neveznik. A toxin így bekerül a sejtbe és ekkor lép működésbe a másik két elem. Ezek olyan jelátviteli útvonalakat kapcsolnak be a sejtben, amelyek leállítják a sejtek normális működését és akár el is pusztítják őket.

A lépfene kórokozója a szervezetben sokféle sejtet támad meg, vannak azonban olyan baktériumok is, amelyeknél feltételezhető némi specificitás az idegrendszerre. A Staphylococcus aureus például olyan toxint termel, amely aktiválja a nociceptorokat, így a fertőzés fájdalmas kelésekkel jár. Ezzel szemben a Mycobacterium ulcerans olyan vegyületet bocsájt ki, amely elhallgattatja az érző idegsejteket, így az általa okozott kelések környéke teljesen érzéketlen. Ezek alapján elképzelhető, hogy esetleg olyan bakteriális toxinok is létezhetnek, melyek képesek specifikusan a fájdalomérzékelő receptorokra hatni. Ebből indult ki az említett kutatócsoport is. Azt vizsgálták, milyen bakteriális toxinokkal lehetséges specifikusan célozni a fájdalomérző receptorokat.

Fájdalomcsillapító mérgek

A kutatók szabad hozzáférésű adatbázisokat felhasználva fedezték fel, hogy a Bacillus anthracis méreganyagának receptora nagy mennyiségben fejeződik ki a nociceptorokban, azonban más környéki idegsejttípusokban nem jelenik meg. Ezt megerősítették egy eljárással, aminek a lényege, hogy fluoreszcens részletet hordozó antitestekkel kezelik a kísérleti állatoktól származó szövetmintákat. Ennek eredményeképp azok a területek, ahol az adott antitest “megtalálja” a célpontját, fluoreszcenssé válnak, így a megfelelő mikroszkópos eljárással kimutathatók. A kutatók azt találták, hogy az anthrax toxin receptorai csak a nociceptorokban fejeződnek ki nagyobb mennyiségben.

Mivel a nociceptorok sejttestei a hátsó gyöki ganglionban vannak, intratekális adminisztrációval könnyen elérhetők. Az intratekális adminisztráció közvetlenül az agy-gerincvelői folyadék terét célozza, a hátsó gyöki ganglionok pedig ebben a térben helyezkednek el. A kutatók tehát beadták az anthrax toxint a kísérleti állatoknak, majd megfigyelték, hogyan alakulnak a fájdalomérzékeléssel összefüggésbe hozható viselkedések. Az eredmények szerint az állatok érzékenysége csökkent a mechanikai és hőmérsékleti ingerlésre, vagyis csak erősebb ingerlés és magasabb hőmérséklet hatására rántották el a végtagjaikat. A fájdalomküszöb megnövekedését a krónikus fájdalom több állatmodelljénél is kimutatták az anthrax toxin intratekális beadását követően.

A kutatók ezek után megerősítették a gyanút, hogy a fájdalomküszöb növekedése a nociceptorokhoz és az anthrax toxinhoz köthető. Olyan génmanipulált állatokkal is megismételték az előbb leírt kísérleteket, amelyeknek a fájdalomérző receptoraiban megakadályozták az anthrax toxin felvételét lebonyolító sejtfelszíni fehérjereceptor kifejeződését. Ezeknél az állatoknál nem változtatta meg a fájdalomküszöböt az anthrax toxin beadása.

A toxinmix

A kutatók további vizsgálatokat végeztek, hogy jobban értsék, pontosan milyen mechanizmussal akadályozza meg az anthrax toxin a nociceptorok jeladását. Ezzel kapcsolatban annyi tűnik biztosnak, hogy az anthrax a nociceptorok gerincvelői jeladását akadályozza. A kutatók végül előállítottak egy érdekes “méregkeveréket” is. Az anthrax toxinjának azon elemét, amely a sejtbe való bejutást teszi lehetővé, a Clostridium botulinum baktérium által termelt toxinnal kötötték össze. Erről a toxinról tudni lehet, hogy egy rendkívül hatékony mechanizmussal gátolja meg az idegsejtek jeladását. Az így létrejött méreganyag még hatékonyabban csökkentette a fájdalomküszöböt a kísérleti állatokban. Ez egy nagyon ígéretes stratégiának tűnik, noha eléggé aggasztó, hogy a leghalálosabb baktériumok toxinjait kell beadni a fájdalom csillapításához.