A Parkinson-kór az egyik leggyakoribb neurodegeneratív betegség, amit nagy erőkkel próbálnak megérteni a tudósok. Ehhez elengedhetetlen, hogy a betegség folyamatait kísérleti állatokban is vizsgálhassák, hiszen csak így használható ki a molekuláris neurobiológia teljes eszköztára a kutatásokban. Egy nemzetközi kutatócsoport ezúttal olyan modellállatot hozott létre, amelyben megjelennek a Parkinson-kórra jellemző neurodegenatív elváltozások és a mozgásos tünetek is. Az új modell máris izgalmas eredményeket hozott.
A Parkinson-kór legjellemzőbb tünetei mind a mozgást érintik. A betegeknél remegés, merevség, meglassultság jelentkezik, majd az idő előrehaladtával a tünetek egyre súlyosabbá válnak, megjelenhet depresszió, szorongás és apátia is. A kór tüneteit James Parkinson írta le egységes szindrómaként a XIX. század elején. Nagyjából 100 évvel később a Jean-Martin Charcot nevével fémjelzett, híres francia neurológiai iskola egyik kutatója fedezte fel, hogy a tünetegyüttes jellegzetes szövettani elváltozásokkal jár együtt. Kiderült, hogy a középagy egyik sejtcsoportja, a fekete mag (substantia nigra) neuronjaiban szemcsék fedezhetők fel. Ezen a területen a sejtpusztulás különböző stádiumai is megfigyelhetők mikroszkóp segítségével.
A Parkinson-kórt így a középagyi sejtcsoporttal társították, melyről a XX. század derekán kiderült, hogy a dopamin nevű ingerületátvivőt használja a jeladásra. A fekete magra, a Parkinson-kórban degenerálódó agyterületre a mozgás szabályozásának egy fontos elemeként kezdték tekinteni. Ez az elképzelés igen meghatározó a Parkinson-kórral kapcsolatban, a legtöbb tankönyvben manapság is azt találja az ember, hogy a dopaminerg sejtek pusztulásának következtében jelentkeznek a mozgásos tünetek.
Hiába a több száz éves ismertség, a Parkinson-kór kiváltó okát máig sem sikerült azonosítani. Egyre több eredmény mutat arra, hogy a Parkinson-kór nem feltétlenül egy egységes kórkép. Számos okból kifolyólag megjelenhet ugyanaz a degeneratív folyamat. Van ok például azt feltételezni, hogy az esetek egy részében a mitokondriumok működési zavara eredményezi a fekete mag neuronjainak degenerációját, és így a Parkinson-kór tüneteit. Ezt támasztja alá az a megfigyelés is, mely szerint a mitokondriumok működését megzavaró vegyület (MPTP) a Parkinson-kór tüneteinek megjelenéséhez vezet.
Parkinson-kór az opioidtól
1976-ban egy amerikai vegyész egy szintetikus opioidot állított elő saját fogyasztásra. Nem sejtette, hogy az eljárás eredményeképp nagy mennyiségben jött létre az 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) nevű idegméreg is. A keverék elfogyasztása után 3 nappal már a Parkinson-kór tüneteit mutatta, másfél évvel később pedig meghalt. A boncolás során a Parkinson-kóros betegeknél is jellemző szövettani elváltozásokat mutatták ki a középagyában. Az MPTP a mitokondrium működését gátolja, így merült fel, hogy a Parkinson-kór hátterében is a mitokondriumok állhatnak. Az viszont rejtély, hogy miért éppen a középagyi dopaminerg sejtek pusztulnak el, mikor a mitokondriumok a szervezet minden sejtjében alapvető feladatot látnak el: energiát termelnek.
Nem egyértelmű a kapcsolat a Parkinson-kór és a mitokondriumok között
Az eddigiek alapján úgy tűnhet, hogy a mitokondriumok működési zavara központi jelentőségű folyamat a Parkinson-kórban. Elképzelhető, hogy mitokondriumok elégtelen energiatermelése a dopaminerg neuronok pusztulását okozza, mert talán ezek a sejtek a legérzékenyebbek ennek elégtelenségére. Nagyjából tíz évvel ezelőtt azonban kiderült, hogy a mitokondrium energiatermelését lehetővé tevő egyik fehérje (NDUFS4) specifikus kiütése a fekete mag sejtjeiből, nem okozza a dopaminerg sejtek pusztulását egerekben. Ez a génmanipulációs beavatkozás ugyanakkor több más idegsejttípus esetében is végzetes. Ez az eredmény megingatta azt a nézetet, hogy a mitokondrium működési zavara a legfontosabb tényező a dopaminerg sejtek pusztulásában.
Egy nemzetközi kutatócsoport ezúttal viszont az előbb említett fehérje egy közeli “kollégájának” (NDUFS2) génjét ütötte ki egerek dopaminerg sejtjeiben. Ez a beavatkozás már súlyosan károsította a dopaminerg sejteket és a Parkinson-kór jellemző tünetei is megjelentek az állatoknál. Fontos, hogy a kísérleti állatoknál csak a nigrostriatális pályához tartozó sejtek degenerálódtak, a mezolimbikus pálya neuronjai nem pusztultak jelentős mértékben. Ez azért fontos, mert a valódi Parkinson-kórban is a nigrostriatális pálya degenerációja jellemző, míg a mezolimbikus pálya többnyire épen marad. A nigrostriatális pálya a mozgás szabályozásában, a mezolimbikus a motiváció létrehozásában jelentős. Ez tehát összecseng azzal, hogy a Parkinson-kórban a mozgásos tünetek dominálnak, a motivációs problémák inkább csak a későbbi stádiumokban jelentkezhetnek. A NDUFS2 génjének kiütése tehát az eredmények szerint viszonylag jól utánozza a Parkinson-kórt.
Mit tudhatunk meg az új modellből?
Az eredmények értelmezéséhez fontos megjegyezni, hogy a Parkinson-kórt már több mitokondriális gén mutáns változatával is kapcsolatba hozták. Ezek a mutációk azonban általában csak a mitokondrium működésének részleges elvesztését okozzák. A NDUFS2 kiütése viszont meglehetősen szélsőségesen gátolja a mitokondriumok működést. A Parkinson-kór esetében ráadásul az említett mutációk nem csak a dopaminerg sejtek működését befolyásolhatják, hiszen a szervezet minden sejtjében jelen van és kifejeződik ez a gén. Az embernél továbbá az említett gén működésképtelen változata olyan súlyos betegséghez vezethet, mint a Leigh-szindróma. A Leigh-szindróma tünetei már egy éves kor körül megjelennek és 2-3 éves kornál nem is élnek tovább a betegek. Valószínűsíthető hát, hogy a Parkinson-kór esetében nem pontosan az történik, mint ebben az állatmodellben.
Mindezektől függetlenül az új modell új lehetőséget ad, hogy a kutatók jobban megértsék a Parkinson-kór kórélettani folyamatait. Már ez a vizsgálat is hozott olyan eredményeket, amik felvetik, hogy néhány elképzelés téves lehet a Parkinson-kórral kapcsolatban. Először is, az eddigi ismeretek alapján nem szokás kétségbe vonni, hogy a Parkinson-kór tüneteinek oka a középagyi fekete mag sejtjeinek pusztulása, aminek következtében elapad a csíkolt test dopamin-ellátása. Az új modellállatoknál azonban több hónap is eltelik a mozgásos tünetek megjelenése és az első degeneratív szövettani elváltozások között.
A kutatók azt találták, hogy a dopaminerg sejtek hosszú nyúlványainak dopamin kibocsájtásra való képessége már jóval előbb eltűnik, mint hogy elkezdenének degenerálódni. A dopaminerg sejtek még ezután is képesek dopamint felszabadítani a sejttestük környékén (a fekete magban) és a mozgásos tünetek ekkor még nem jelennek meg. Amikor a dopamin a fekete magban sem található már meg, akkor jelennek meg a mozgásos tünetek. A hosszú nyúlványok viszont még csak ezután kezdenek el degenerálódni. Ez az eredmény tehát meglepő, hiszen eddig úgy vélték a szakértők, hogy a tünetek megjelenésének előfeltétele, hogy a dopaminerg sejtek elpusztuljanak. A modellállatnál azonban a dopaminerg sejtek felhagynak a dopamin felszabadításával és ennek eredményeképp jelennek meg a mozgásos tünetek. A sejtek pusztulása csak ezután kezdődik el.
Amennyiben kiderülne, hogy ez a Parkinson-kór esetében is így működik, az felvetné a lehetőséget, hogy a tünetek megjelenésekor még életképesek az idegsejtek, amiket valamiképp talán meg lehet menteni. Ez talán áttörést hozhatna a Parkinson-kór kezelésében. A tünetek megjelenésekor megkezdett kezelés talán helyreállíthatná a dopaminerg sejtek működését és akár meggyógyíthatná a Parkinson-kórt, de legalábbis visszaszoríthatná a tüneteket. Ez persze ebben a pillanatban még csak egy elrugaszkodott gondolat. Összességében egy új modellel gazdagodott az idegtudomány, amivel talán új részletek derülhetnek ki a Parkinson-kór neurobiológiájából.
Ez a cikkem az Élet és Tudomány 2021/50. számában, az Agyi aktualitások rovatban jelent meg.
Források
Mice with disrupted mitochondria used to model Parkinson’s disease (nature.com)
