A hippokampusz régóta az agykutatás fókuszában van mikroszkopikus szervezettsége és funkcionális jelentősége miatt. A halántéklebenyben elhelyezkedő struktúra azonban még mindig számos titkot rejt. A legújabb vizsgálatok a hippokampusz huzalozásának folyamatát, illetve a hippokampális jelátvitel egyik főszereplőjének molekuláris változatosságát feszegették.
A hippokampusz a halántéklebeny belső oldalán található idegrendszeri struktúra. Jellegzetes felépítése van, ami nagyfokú hasonlóságot mutat minden emlősben. A mikroszkopikus felépítése viszonylag könnyen átláthatónak bizonyult, ezért az idegtudomány egyik legfontosabb modelljévé vált. A hippokampuszt magát több alegységre osztják, melyeket Ammon isten szarva (Cornu Ammonis) után CA1, CA2, és CA3 néven szoktak emlegetni. Ezek a régiók jól ismert kapcsolatokat alakítanak ki a környező területekkel, mint például a fogazott tekervénnyel és a szubikulummal.
Hogyan jönnek létre a hippokampusz pályái?
A hippokampusz és a környező területek molekuláris összetételének vizsgálata során kiderült, hogy számos átfedés van az egymással kapcsolatban lévő területek génkifejeződése között. Ez azt jelenti, hogy a hosszú nyúlványok és az általuk beidegzett idegsejtek részben azonos fehérjéket hoznak létre. Ezért merült fel, hogy ezen fehérjék egy része szerepet játszhat a hippokampusz kapcsolatrendszerének létrejöttében az egyedfejlődés során.
Egy amerikai kutatócsoport egy korábbi eredményére alapozva kezdett új vizsgálatokba. Korábban azt találták, hogy a CA1 és a szubikulum egymással kapcsolatban lévő területein két fehérje kifejeződésének mintázata megegyezik a területek közötti összeköttetések mintázatával. A kutatók kimutatták, hogy a fehérjék közül az egyik (Ten3) a CA1 proximális és a szubikulum disztális részén fejeződik ki nagyobb mennyiségben, míg a másik (Lphn2) a CA1 disztális és a subiculum proximális területén. A kutatók modern génmanipulációs módszerekkel befolyásolták a fehérjék kifejeződését a CA1 és a szubikulum különböző részein. Ennek köszönhetően kiderült, hogy a fehérjék 2-2 példánya bármilyen kombinációban képes összekapaszkodni. Amennyiben az összekapaszkodó fehérjék azonosak, a növekedő sejtnyúlvány folytatja útját az adott irányba, míg, ha a fehérjék különbözőek, akkor az adott iránytól elfordul a nyúlvány.
(Kép: Xie és Harwell, 2021 – Nature).
További kísérletekkel azt is alátámasztották, hogy a két ellentétes hatás egyaránt fontos a nyúlványok útkeresése során, hogy végül a megfelelő célponthoz érjenek. A hippokampusz egyedi szerveződésének alapvető jelentősége volt ebben a kutatásban. A vizsgálat kibővítette az idegrendszeri hálózatok fejlődésével kapcsolatos ismereteket. Ez a tudás egyszer talán segíthet az idegfejlődési zavarok kezelésében, vagy akár az idegrendszer sérüléseinek helyreállításában is.
A hippokampusz és a hosszú távú potenciáció
A hippokampusz sajátos anatómiájának köszönhetően számos neurofizilógiai folyamat felfedezését is lehetővé tette. Ezek egyike a hosszú távú potenciáció. A hosszú távú potenciáció lényege, hogy egy idegsejt elektromos aktivitása tartósan megváltozik. Például két egymással kapcsolatban lévő idegsejt közül, amikor az egyik akciós potenciált képez, akkor a másik membránpotenciálja is megváltozik. Hosszú távú potenciációról akkor beszélhetünk, ha a második sejt membránpotenciáljának megváltozása tartósan nagyobb mértékű lesz, mint korábban volt. A szakértők ezt a jelenséget tartják az emlékezet neurofiziológiai alapjának, hiszen egy új emlék raktározásához minden bizonnyal szükséges az idegrendszeri hálózatok valamiféle tartós megváltozása.
A hosszú távú potenciáció molekuláris tényezőiről az idők során számos eredmény jelent meg, melyek arra is rávilágítottak, hogy több lépésből áll és sokféle fehérje vesz részt benne. Ezek egyike az ún. AMPA receptor, amely a leggyakoribb ingerületátvivő, a glutamát receptora. Az AMPA receptor esetében már megfigyelték, hogy a fokozódó szinaptikus aktivitás hatására a receptorok mennyisége megnövekszik a posztszinaptikus sejt membránjában és ez vezet a hosszú távú potenciációhoz: a több AMPA receptor több iont ereszt be, így nagyobb mértékű membránpotenciál változást idéz elő.
(Forrás: Kandel és Schwartz, 2000 – Principles of Neural Science).
Az AMPA receptorok vizsgálata során azonban nyilvánvalóvá vált, hogy ezek nem tekinthetők szimpla egységeknek. Ahogy az más fehérjékre is jellemző, az AMPA receptorok is több alegységből épülnek fel, melyek minősége meghatározza a belőlük felépülő egység működését. A főbb alegységek és a lehetséges kombinációk feltérképezése azonban csak az AMPA receptorok működését jellemző változatosság egy részét magyarázta meg. Ebből az következik, hogy nem csak az alegységeik típusai, hanem valami más is befolyásolja a receptorok működését.
Az AMPA receptorok sokfélesége
Azt már évek óta tudják a neurobiológusok, hogy az AMPA receptorok nem csak a négy fő alegységből állnak, hanem további fehérjékkel együtt helyezkednek el a sejtmembránban. Ebből kiindulva két kutatócsoport is a hippokampális AMPA receptorok felépítésének rejtelmeit próbálta feltárni, eredményeiket egyszerre közölték a Science folyóirat lapjain. Mindkét kutatócsoport a krio-elektronmikroszkópia segítségével vizsgálta a receptorok felépítését. A módszer felfedezésért 2017-ban kapott kémiai Nobel-díjat Jacques Dubochet, Joachim Frank és Richard Henderson. A megközelítés lényege, hogy lefagyasztott mintát bombáznak elektronsugárral, majd az elektronok becsapódása alapján következtetik ki a vizsgált minta akár atomi szintű struktúráját.
A két kutatócsoport némileg eltérő megközelítést alkalmazott. Az egyik csapat génmanipulációval érte el, hogy a vizsgálat során használt sejttenyészetekben egy bizonyos konfigurációnak megfelelő AMPA receptorok jöjjenek létre. Ezek a receptorok meghatározott alegységekből és segédfehérjékből álltak. Ezek után a krio-elektronmikroszkópos eljárás segítségével mutatták ki, hogy a vizsgált alegységek és segédfehérjék kettesével hozzák létre a receptorként funkcionáló fehérjekomplexet. A receptorok tulajdonságait elektrofiziológiai és kémiai módszerekkel vizsgálták, és azt a következtetést vonták le, hogy lényegében megegyeznek a hippokampuszban található AMPA receptorok tulajdonságaival. Ezek alapján tehát arra jutottak, hogy a hippokampuszban található AMPA receptorok egy része, a jól ismert négy alegység mellett összesen 4 segédfehérjéből áll.
A másik kutatócsoport egerek hippokampuszából nyerte ki az ott található AMPA receptorokat. A receptorok alegységeit immunológiai festéssel tették azonosíthatóvá. Ez a csoport is megerősítette a másik kutatócsoport eredményeit, de azt is kimutatták, hogy a receptorok még egy további segédfehérjéből is tartalmaznak két példányt. A receptorok tehát 10 fő komponensből álltak, ami lenyűgöző kombinációs lehetőségekre hívja fel a figyelmet. A nagyjából 30 ismert segédfehérjéből akár receptoronként három pár is jelen lehet, ez akár több mint 20 000 lehetséges változatot is jelenthet.
(Forrás: Plested, 2021 – Nature).
Mit lehet kezdeni ezzel a sokféleséggel?
Az első kutatócsoport ezen felül még a receptorok különböző állapotai alapján azt is kiderítették, hogy az egyik segédfehérjének feltehetőleg központi szerepe van a receptor nyitásának mechanizmusában. Mivel a receptorok membránpotenciálra gyakorolt hatását nagymértékben befolyásolja a nyitás módja, ez arra utal, hogy a segédfehérjék jelentős mértékben befolyásolják a receptor működését. A szakértők szerint ezek a vizsgálatok sok újabbat alapoznak meg: megkezdődhet a különféle receptorok agyterületek szerinti sajátosságainak feltárása.
Könnyen lehet, hogy az egyes agyterületeken található receptorok jellegzetes segédfehérjékkel működnek. Ha valamiképpen lehetséges lesz ezeken a segédfehérjéken keresztül befolyásolni a receptorok működését, akkor elképzelhető, hogy a jelenlegi gyógyszerektől sokkal specifikusabban ható vegyületeket hozhatnak létre a gyógyszerészek. Az agy kémiai befolyásolásának épp az szab gátat, hogy az ismert vegyületek többsége általánosan hat egy-egy receptortípusra. Azt mondhatjuk tehát, hogy a jelenleg ismert gyógyszerek többsége durva hatással bír. Ezzel szemben a regionális segédfehérjéket célzó vegyületek sokkal specifikusabb hatásokat érhetnének el. Ez minden bizonnyal forradalmasítaná a gyógyszeres kezeléseket.
A hippokampusz molekuláris felépítésével kapcsolatos újabb eredmények kiválóan példázzák, hogy micsoda feltáratlan összetettséget rejt még magában az idegrendszer. Rengeteg felfedeznivalót, lehetőséget rejt még az agy.
Ez a cikkem az Élet és Tudomány 2021/29. számában, az Agyi aktualitások rovatban jelent meg.
