You are currently viewing Génkifejeződéstől a viselkedésig

Génkifejeződéstől a viselkedésig

A biológiában minden mindennel összefügg. A sejtek génkifejezése meghatározza a működésüket, a sejtek, pontosabban az idegsejtek, működése pedig meghatározza a viselkedést. A génkifejeződés szabályozása sokrétű, számos részfolyamat közbenjárásával valósul meg. Az idegsejtek génkifejeződésének megváltozása végső soron az állat viselkedésének szintjén is megnyilvánulhat, és ennek a bámulatosan összetett kapcsolatnak egy újabb részletét fedte fel néhány friss kutatás. Az új eredmények szerint az anyagcserében résztvevő enzimek akár a sejtmagba bejutva is befolyásolhatják a génkifejeződést és ezzel például az emlékezetet vagy akár a függőségek kialakulását.

A génkifejeződéstől a viselkedésig

A viselkedést az idegrendszer hozza létre. A beszédhez szükséges izmok összehúzódásait, a szöveg tartalmát, a hangsúlyokat mind az idegrendszer határozza meg. Ezt az idegrendszert felépítő idegsejtek együttműködéséből származó bonyolult kód által teszi. Az idegsejtek azonban maguk is összetett rendszerek. A neuronokból felépülő hálózatok működését az határozza meg, hogy a sejteket alkotó fehérjék milyen működést biztosítanak a neuronnak.

Az idegsejteknél például alapvető jelentőségű, hogy milyen ingerületátvivőt szabadítanak fel. Ahhoz, hogy egy idegsejt a megfelelő vegyület segítségével részt tudjon venni a neuronhálózatok működésében, rengeteg különböző fehérjére van szüksége. Kellenek például olyanok, melyek előállítják az ingerületátvivőket, de olyanok is, melyek eljuttatják ezeket a felszabadulás helyére a sejten belül, és olyanok is, melyek felszabadítják őket. Ahhoz, hogy a sejtben épp a szükséges ingerületátvivőt előállító és mozgósító fehérjék legyenek jelen, és ne mondjuk egy másik ingerületátvivőhöz szükséges fehérjék, a sejt génkifejezését kell szabályozni.

A génkifejeződés szabályozásának köszönhetjük, hogy noha minden sejtünknek azonos a DNS tartalma, azonosak a génjei, borzasztó változatos működésekre képesek. Képzeljünk el egy csontsejtet és egy idegsejtet! A különbségeiket a génkifejeződésük különbsége adja, az, hogy eltérő fehérjéket fejeznek ki. A génkifejeződés tehát alapjaiban határozza meg a sejt működését, és amennyiben a kérdéses sejt idegsejt, a génkifejeződés megváltozása a viselkedésben is megnyilvánulhat.

A sejtek típusát az határozza meg, hogy milyen géneket fejeznek ki (Forrás: legacy.hopkinsville.kctcs.edu).

Erre egy példa, hogy a hippokampusz idegsejtjeinél a tanulás során például fokozódik az azonnali korai géneknek nevezett gének kifejeződése, vagyis átírása (átírásnak nevezzük a folyamatot, mert a DNS kódja hírvivő RNS-be íródik át, ennek közbenjárásával jönnek létre a fehérjék). Ezek a gének többnyire olyan fehérjéket kódolnak, melyek más gének kifejezését szabályozzák, vagyis transzkripciós faktorok. Az azonnali korai gének tehát gyakorlatilag elindítják a sejt működésének megváltozását, ami minden bizonnyal szükséges a normális tanuláshoz. A kutatók kimutatták, hogy ezen gének átírásának gátlása korlátozza a normális emlékezeti teljesítményt. A kísérleti állatok például nem képesek megtanulni, hogyan igazodjanak el egy labirintusban, noha normálisan ez nem okoz nekik különösebb gondot.

Epigenetikai módosítások is befolyásolják a génkifejeződést

Az idegsejtek génkifejeződését tehát megváltoztatják például az érzékelés hatására bekövetkező idegrendszeri folyamatok, melyet ún. transzkripciós faktorok vezényelnek. A génkifejeződés azonban ún. epigenetikai folyamatok révén is megváltozhat. Az epigenetikai szabályozás lényegében a génexpresszió szabályozása. A különlegessége abban áll, hogy magát a DNS-t, vagy a DNS-t összecsomagoló hisztonfehérjéket érinti, és így akár öröklődhet is (már amennyiben ezek a változások az ivarsejtekben mennek végbe). Az epigenetikai mechanizmusok a szervezet összes sejtjében befolyásolhatják a génkifejeződést, így az idegsejtekben is.

Az elsőként felfedezett és ennélfogva legismertebb epigenetikai mechanizmus a DNS-metiláció. Ennek az a lényege, hogy a DNS-t alkotó molekulát módosítja egy enzim, egy metilcsoportot helyez rá, ennek következményeként pedig az adott részleten lévő gén átírása megváltozik. Ezt a folyamatot hormonok is befolyásolhatják, mint például a tesztoszteron. A tesztoszteron a magzati fejlődés során hatással van az agy fejlődésére, méghozzá úgy, hogy számos ivari kétalakúságot mutató agyterületen csökkenti a DNS különböző szakaszainak metilációját. Amennyiben a metilációt mesterségesen csökkentik le ezeken az agyterületeken nőstény állatoknál, az agy és a viselkedés is maszkulinizálódik. Ez azt jelenti, hogy az agy anatómiája és a viselkedés is hasonlóbb lesz a hím állatok agyához és viselkedéséhez.

Az epigenetikai szabályozás vislekedésre gyakorolt hatása talán a szociális rovaroknál nyilvánul meg a legdrámaibban. A lóhangyáknál például egy hormon határozza meg, hogy a genetikai szempontból akár teljesen identikus egyedekből dolgozó legyen, aki táplálékot gyűjtöget a bolynak, vagy őr, aki védelmezi a hangyabolyt. A hormon mennyisége például az idegsejtek génkifejezését is befolyásolja. E hatás mesterséges korlátozásával egy kutatócsoport elérte, hogy az őrhangyák viselkedése a dolgozókéhoz hasonuljon.

Indirekt epigenetikai szabályozás metabolitok által

Az epigenetikai folyamatok nem csak a DNS-t, hanem a DNS csomagolását végző hisztonokat is célozhatják. A DNS a hisztonokra tekeredve helytakarékosan van jelen a sejtmagban, többnyire csak a kifejeződő gének vannak letekeredve. A hisztonokat érintő módosítások azt befolyásolják, hogy mely gének tekerednek le a hisztonokról, végső soron a kifejeződésük változik meg. Újabban kiderült, hogy a hisztonokat számos, a normál anyagcserében létrejövő vegyület, vagyis metabolit is képes módosítani. Az intenzív izommunka során képződő tejsav, vagyis a laktát például a hisztonokat laktilálhatja. Tejsav akkor képződik az izmokban, ha nem áll rendelkezésre elég oxigén az energia előállításához. A hisztonok laktilálása olyan gének átírását fokozza, melyek az alacsony oxigénszinttel járó változásokat ellensúlyozzák az izomsejtben.

Érdekes módon a hisztonokat akár neurotranszmitterek is módosíthatják, mint a szerotonin vagy a dopamin. A hisztonok dopaminilációját például a ventrális tegmentális áreában figyelték meg, ahol a dopamin nagy mennyiségben termelődik. A ventrális tegmentális área a jutalmazó rendszer központi tagja, az élvezetes élmények során dopamint szabadít fel az agyban, ezzel biztosítva, hogy a későbbiekben majd vágyakozunk az adott élmény után. Ez a dopamin által kialakított vágyakozás az, ami kisiklik a különböző függőségek esetén. Úgy tűnik, hogy a függőséghez köthető jelenségekben a dopamin által kifejtett epigenetikai szabályozásnak is szerepe van. Kokain megvonás esetén például fokozódik a dopaminiláció a kísérleti állatok ventrális tegmentális áreájában, viszont a dopaminiláció mesterséges gátlása megakadályozza a megvonás során jellemző viselkedések (nyugtalanság, ingerlékenység) megjelenését.

A metabolikus enzimek közvetlenül is befolyásolják a génkifejeződést

Az eddigiek alapján tehát világossá vált, hogy a viselkedésben akár az egyes idegsejtek génkifejeződésének megváltozása is megnyilvánulhat. Ez nem csak a transzkripciós faktorokon keresztül, hanem akár a DNS molekulát magát, vagy a DNS-t csomagoló hiszton fehérjéket érintő változásokon át is megvalósulhat.

Mindezek mellett az utóbbi időben az is kiderült, hogy a génkifejeződés szabályozását akár metabolikus enzimek is végezhetik. Ez úgy zajlik, hogy az enzimek bejutnak a sejtmagba és a DNS bizonyos szakaszainál közvetlenül szabályozzák különböző vegyületek koncentrációját, így pedig közvetlenül hatnak a hisztonok módosulására és a génkifejeződésre. Ennek például a korábban említett hippokampális folyamatokban is nagy jelentősége van. Kimutatták, hogy egy metabolikus enzim mennyisége növekszik meg a hippokampális idegsejtek sejtmagjainak azon régiói körül, melyek a tanultak megszilárdulásához szükséges azonnali korai géneket kódolják. A gének átírásának megakadályozásával egyenértékű eredményt hoz ezen enzim mesterséges gátlása, vagyis a kísérleti állatok téri tanulása zavart szenved.

A génkifejeződést befolyásolhatják olyan vegyületek, melyek receptorai a sejtmagban helyezkednek el (pl. szteroid hormonok), transzkripciós faktorok, melyek szinte bármilyen a sejtet érő hatás következtében aktiválódhatnak, illetve újabban kiderült, hogy különféle metabolitok akár direkt, akár indirekt módon is hatással lehetnek a hisztonokon keresztül a génkifejeződésre (Forrás: Egervari, Glastad és Berger, 2020 – Science).

A sejtek működése és a környezetük közötti bonyolult kapcsolatrendszernek tehát újabb elemével is szembe kell nézniük az idegsejt működését megérteni vágyó kutatóknak. Az anyagcserében résztvevő enzimeknek sokkal intimebb kapcsolata van a génkifejeződéssel, mint azt eddig feltételezhettük volna. Az új folyamatok új lehetőségeket is felvázolnak, hiszen elképzelhető, hogy ezeket célozva akár hatékony terápiás módszerek fejleszthetők pszichiátriai vagy neurológiai zavarok gyógyítására.

Ez a cikkem az Élet és Tudomány 2020/49. számában jelent meg.

Forrás:

https://science.sciencemag.org/content/370/6517/660

Vélemény, hozzászólás?