A dopamin egy nagy jelentőségű neurotranszmitter, amely feltehetőleg központi szereppel bír a mozgásban, a szokások kialakításában és a jutalmak elérésének motiválásában, illetve az ezekkel kapcsolatos tanulásban. A dopaminnal kapcsolatos biokémiai folyamatok között azonban van egy, aminek jelentősége egyelőre homályba burkolózik: a citoplazmába lévő dopaminnak csak egy része kerül be olyan hólyagocskákba, amikből később a szinapszisokban felszabadulhat, egy része viszont a monoamin-oxidáz nevű enzim által lebontásra kerül. Ezt a jelenséget tanulmányozta egy amerikai kutatócsoport, és eredményeik alapján a folyamat a dopaminerg idegsejtek energiagazdálkodásához járul hozzá.
A dopaminerg neurotranszmisszió alapjai
A dopaminerg idegsejtek dopamint szabadítanak fel a szinapszisokban, így kommunikálnak más neuronokkal, vagyis ebben az esetben azt mondhatjuk, hogy a dopaminerg idegsejt preszinaptikus neuron, míg a vele kapcsolatban lévő idegsejt a posztszinaptikus neuron. Amikor a dopaminerg idegsejten végighalad az akciós potenciál, a szinapszisok közelében lévő szinaptikus hólyagocskákból dopamin szabadul fel a szinaptikus résekben, ahol a posztszinaptikus neuronok dopaminreceptoraihoz kötve a dopamin megváltoztatja ezen sejtek membránpotenciálját. A szinaptikus jelátvitel szorosan szabályzott folyamat, a jelátvivőt éppen olyan gyorsan kell eltűntetni a szinaptikus résből, mint ahogyan odakerült. Ezt a dopamin esetében a dopamin transzporter (DAT) nevű fehérje végzi, amely a dopaminerg/preszinaptikus idegsejt membránjában helyezkedik el és a szinaptikus résből a sejt belsejébe juttatja a dopamin molekulákat. A sejt belsejében a dopamin molekulák visszakerülhetnek a szinaptikus vezikulákba (a vezikuláris monoamin transzporter [VMAT] segítségével), hogy később újra felhasználódhassanak az idegsejtek kommunikációjában.
A citoplazmába visszavett dopamin egy része azonban nem kerül vissza a szinaptikus vezikulákba, hanem a monoamin oxidáz nevű enzim lebontja, pontosabban 3,4-dihidroxifenilecetsavvá [DOPAC] alakítja őket, miközben hidrogén-peroxid is keletkezik. A szakembereket régóta foglalkoztatja, hogy ez utóbbi folyamat vajon miért megy végbe, miért nem kerülhet vissza az összes dopamin molekula a szinaptikus vezikulákba, ami feltehetőleg hatékonyabb felhasználása lenne a vegyületnek, hiszen a sejtnek kevesebb dopamint kellene újraszintetizálni a normális működéshez. Az egyik legelfogadottabb feltevés szerint a citplazmába került dopamin egy részét azért kell lebontania a monoamin-oxidáznak (MAO), mert különben kinon típusú vegyületté alakulhatna, ami a citoplazmában található alkotóelemek oxidálásával káros hatást fejtene ki a sejtre. Az elmélet egyetlen szépséghibája, hogy a MAO által létrehozott hidrogén-peroxid (H2O2) is erős oxidálószer, ami tulajdonképpen ugyanannak a veszélynek teszi ki a sejtet, mint a dopamin átalakulása. A látszólagos ellentmondás feloldására egy amerikai kutatócsoport végzett el egy izgalmas kísérletsorozatot, mellyel sikerült feltárni a dopamin MAO általi bomlásának jelentőségét.
Miért van a MAO a mitokondrium membránjához kötve?
A kutatók első vizsgálataikhoz olyan génmanipulált egereket használtak, melyek dopaminerg idegsejtjei az oxidatív vegyületek felszaporodásának hatására fluoreszcenssé alakuló fehérjét fejeztek ki. A kutatók az állatok feláldozását követően a dopaminerg sejtek sejttesteit és nyúlványait figyelték meg az agyból készült metszeteken mikroszkóp segítségével, így meg tudták állapítani a sejtekben lévő oxidatív vegyületek hozzávetőleges mennyiségét. A sejtek normálisan nem fluoreszkáltak, sőt önmagában sem a metamfetamin, sem az L-DOPA alkalmazása nem produkált számottevő fluoreszcenciát a sejtekben. A metamfetamin egyrészt gátolja a VMAT működését, ami a szinaptikus vezikulákba helyezi a dopamint, így a citoplazmában megnövekszik a dopamin mennyisége (a másik hatás a DAT foszforilálása, melynek következtében megváltozik a dopamin szállításának iránya és a dopamin a szinaptikus résbe ürül – ezért nevezik a metamfetamint dopamin felszabadító ágensnek és feltehetőleg ezek a folyamatok állnak a pszichoaktív hatás hátterében is). Az L-DOPA a dopamin előanyaga, a dopaminerg sejtekben dopaminná alakul, vagyis szintén fokozza a citoplazma dopamin-koncentrációját. Így tehát mindkét vegyület a dopaminerg idegsejtek citoplazmájában lévő dopamin mennyiségét növeli, az oxidatív vegyületek mennyiségét azonban csak abban az esetben növelte a metamfetamin és az L-DOPA, ha a MAO-t gátolták.
A MAO a megnövekedett mennyiségű dopamin lebontásakor még több H2O2-t kellett volna létrehozzon, ami az oxidatív vegyületekre érzékeny fehérje fluoreszcenciáját idézte volna elő, ez azonban elmaradt. Hova tűnhetett az a sok H2O2? A kutatók azt gyanították, hogy a válasz összefüggésben lesz azzal a ténnyel, hogy a MAO általában a mitokondrium külső membránjához rögzül. Valóban, a várható fluoreszcens jel abban az esetben is megjelent, amikor a MAO egy hibás formáját kifejező dopaminerg sejteket kezeltek a dopamin citoplazmatikus mennyiségét növelő anyaggal (metamfetamin, L-DOPA). A kutatók azt gyanították, hogy a MAO mitokondriális membránba rögzültsége valamiképpen hozzájárul a H2O2 gyors lebontásához. Az elképzelés tesztelésének első lépése az volt, hogy újfent az oxidatív vegyületekre érzékeny fluoreszcens fehérjét kifejező idegsejteket vizsgáltak, viszont ezúttal a fluoreszcens fehérje olyan változatát használták, amely nem a citoplazmába, hanem a mitokondrium külső membránjába helyeződik. Így már normális körülmények között is megjelent a fluoreszcencia, amit a metamfetamin és az L-DOPA csak tovább fokozott, vagyis a mitokondrium membránjának közvetlen közelében valóban megjelent a H2O2, azonban valami módon gyorsan el is tűnt.
Mivel a H2O2 hatékony elektrondonor (elektronokat képes átadni más anyagoknak), a kutatók azt gyanították, hogy a hidrogén-peroxid a mitokondrium belső membránjában lévő elektrontranszportláncnak ad le elektronokat. Noha az elektrontranszportlánc működése is reaktív oxigénvegyületek keletkezésével jár, mindemellett azonban energiát is termel: az elektronok vándorlása során a protonok (hidrogénionok – H+) a mitokondriális mátrixban (a belső membrán által határolt térben) halmozódnak fel. A magas H+-koncentráció miatt a H+-ok a belső térből a mitokodrium két membránja közötti térbe áramlanak, az ún. ATP-szintázon keresztül, ami a H+-ok mozgásából származó energiát ATP előállítására fordítja, vagyis a sejt energiavalutáját hozza létre (ez üzemanyagként szolgálhat a sejt összes energiaigényes folyamatában). Az elektrontranszportlánc működésére egyrészt a mitokondrium belső membránjának membránpotenciáljából lehet következtetni, ez ugyanis annál magasabb, minél nagyobb a mátrix protonkoncentrációja, másrészt az ATP citoplazmatikus mennyisége utal a rendszer működésének intenzitására. A kutatók először a belső membránpotenciált figyelték, amely az elektrontranszportlánc egyik tagjának blokkolása mellett normálisan alacsony marad, azonban a citoplazmatikus dopamin mennyiségének növelése ezt is fokozta. Ez tehát arra utal, hogy a MAO által létrehozott H2O2 valóban az elektrontranszportláncnak ad elektronokat.
Dopaminból ATP
A kutatók végül az ATP mennyiségének monitorozásával azt vizsgálták meg, hogy a MAO dopaminbontó tevékenysége hogyan járulhat hozzá a dopaminerg idegsejt energiagazdálkodásához. Normális körülmények között a dopaminerg idegsejt citoplazmatikus dopamin-koncentrációja akkor emelkedhet meg jelentősen, ha az idegsejt magas frekvenciával tüzel, vagyis nagy gyakorisággal képez akciós potenciálokat és így nagy mennyiségű dopamint ürít. Ezt a kutatók elektromos ingerléssel modellezték a metszetekben és megfigyelték hogyan alakul bennük az ATP mennyisége beavatkozás nélkül, illetve a MAO blokkolása mellett. Azt találták, hogy a MAO működésének gátlása lecsökkentette az ATP mennyiségét, viszont csak az ingerlés korai szakaszában.
A kutatók ezek alapján úgy vélik, hogy a citoplazmába visszavett dopamin egy részének MAO általi bontása azért lehet előnyös a dopaminerg idegsejt számára, mert így biztosítja a magas frekvenciájú tüzeléshez szükséges extra energiát. Így tehát azt mondhatjuk, hogy a MAO tevékenysége által okozott oxidatív stresszt képesek előnyükre fordítani a dopaminerg neuronok, amíg minden rendben zajlik a szervezetben. Azonban nem szabad megfeledkezni róla, hogy ez a folyamat is több ponton szenvedhet zavart, ami a dopaminerg idegsejt alkotóinak károsodását, és végső soron a neuron halálát is okozhatja. Érdekes módon a Parkinson-kórban implikált gének jelentős része a szinaptikus jelátvitelben játszik szerepet. A Parkinson-kórban jellemző a dopaminerg idegsejtek pusztulása, amit akár a szinaptikus transzmisszió rendellenessége miatt megnövekedő citoplazmatikus dopamin-koncentráció is okozhat. Hogy A Parkinson-kórban mekkora jelentősége lehet a monoamin-oxidáznak és dopamin energetikai hasznosításának az egyelőre kérdéses, de talán hamarosan ez is kiderül.
Ez a cikkem az Élet és Tudomány 2020/5. számában jelent meg.
